Blanc SIMI 7 - Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique

Synthèse totale de polycétides exploitant des cyclisations bioinspirées: les hirsutellones et autres composés de type chalasines – SYNBIORG

Bio-inspiration pour la synthèse chimique de produits naturels fongiques

Inspirée des mécanismes du vivant, la synthèse de produits naturels fongiques de type polycétide polycycliques, aux propriétés médicinales et biologiques intéressantes, sera entreprise. Nous avons envisagé que de simples variations fonctionnelles (degré d'insaturation) autour d'un précurseur chimique bio-inspiré conduirait à une diversification des produits de cyclisation. En effet des processus de cyclisation variés vers les différents produits naturels pourraient être ainsi atteints.

Reproduire chimiquement une molécule du vivant pour en comprendre l'origine biologique

Le projet SYNBIORG est divisé en 4 tâches. Les précurseurs linéaires bio-inspirés des produits naturels d'intérêt (hirsutellone B, talaroconvolutines et périconiasines) seront construits et des méthodologies seront spécialement développées pour cela (Tâche 1). La réactivité chimique de ces précurseurs sera alors étudiés dans le but de comprendre les mécanismes biochimiques mis en jeu par les cellules vivantes pour construire de tels composés. Cela permettra d'orienter nos méthodes vers la synthèse sélective des produits naturels ciblés (Tâche 2). Ayant à disposition les précurseurs linéaires, nous envisageons un marquage isotopique pour en étudier le devenir in vivo, en utilisant des cultures de champignons producteurs des produits naturels d'intérêt (Tâche 3). Eventuellement des études enzymatiques pourraient être également envisagées pour en comprendre le fonctionnement. Enfin, une dernière tâche consistera à valoriser et disséminer l'ensemble de nos résultats.

Tâche 1: de nouvelles réactions seront mises au point pour synthétiser le noyau pyrrolone azoté et la chaîne linéaire carbonée polyinsaturée, puis ces deux parties seront couplées pour obtenir le précurseur biomimétique des produits naturels.
Tâche 2: Une fois les précurseurs synthétisés, leur réactivité sera étudiée afin d'obtenir le squelette carbocyclique complet des produits ciblés avant de terminer leur synthèse totale. Il est attendu que les hirsutellones soient formées à travers deux processus tandem de cyclisation électrophile–réaction IMDA, tandis que les talaroconvolutines résulteront d'une réaction IMDA simple, conduisant aux squelettes polycycliques fusionnés selon des processus biomimétiques sans précédent. La synthèse des hirsutellones sera la plus ambitieuse puisqu'un macrocycle à 13 chaînons devra être formé. Pour cela, plusieurs stratégies alternatives seront envisagées. La synthèse des périconiasines, composés récemment décrits dans la littérature, fera aussi intervenir une réaction de Diels-Alder.
Tâche 3: Grâce à notre voie de synthèse des précurseurs des hirsutellones, nous introduirons un marquage isotopique [13C] pour une incorporation de dérivés SNAC biocompatibles dans des champignons producteurs du squelette hirsutellones.

Au 31/8/2013:
1) Synthèse formelle des hirsutellones A-C: le noyau tricyclique des produits naturels a été synthétisé selon une hypothèse biosynthétique. Ce résultats confirme la validité de cette hypothèse.
2) Synthèse des précurseurs linéaires marqués au carbone 13 en vue de leur incorporation par un champignon filamenteux.

A partir des résultats acquis au cours de ces études synthétiques et métaboliques, de nouvelles perspectives de recherche seront ouvertes, notamment vers la mutasynthèse à partir d'analogues modifiés (dérivés de la tyrosine par exemple), ouvrant la voie vers de nouveaux candidats-médicaments et à la compréhension des déterminants structuraux de leur biosynthèse.

1) X.-W. Li, A. Ear, B. Nay, Hirsutellones and beyond: figuring out the biological and synthetic logics toward chemical complexity in fungal PKS-NRPS compounds. Natural Product Reports 2013, 30(6), 765-782.

2) X.-W. Li, A. Ear, L. Roger, N. R

Inspirée d'une hypothèse unifiée de biosynthèse, la synthèse totale de cinq produits naturels bioactifs de type nonacétide-tyrosine sera entreprise, notamment l'hirsutellone B, les talaroconvolutines A et B, la phomopsichalasine et la diaporthichalasine. La plupart de ces composés fongiques polycycliques ont montré des propriétés antibiotiques intéressantes (l'hirsutellone B est un antituberculeux) ou d'inhibition enzymatique. Nous avons envisagé que la variabilité du degré d'oxydation de la partie linéaire nonacétide conduirait à une diversification des produits de cyclisation observés selon les champignons. En effet l'installation d'insaturations sur différentes positions de ces précurseurs linéaires résulterait en des processus de cyclisation variés comme des cyclisations électrophiles ou des réactions de Diels-Alder intramoléculaires (IMDA). Au cours de ce projet, les précurseurs linéaires des produits naturels précédemment nommés seront construits et des méthodologies seront spécialement développées pour cela. En particulier, des nouvelles réactions seront mises au point pour synthétiser le noyau pyrrolone. Une fois les précurseurs synthétisés, leur réactivité sera étudiée afin d'obtenir le squelette carbocyclique complet des produits ciblés avant de terminer leur synthèse totale. Il est attendu que les hirsutellones soient formées à travers deux processus tandem de cyclisation électrophile–réaction IMDA, tandis que les talaroconvolutines résulteront d'une réaction IMDA simple et les chalasines polycycliques d'une double réaction IMDA, conduisant aux squelettes polycycliques fusionnés selon des processus biomimétiques sans précédent. La synthèse des hirsutellones sera la plus ambitieuse puisqu'un macrocycle à 13 chaînons devra être formé. Pour cela, plusieurs stratégies alternatives seront envisagées. De plus, grâce à notre voie de synthèse des précurseurs des hirsutellones, nous introduirons un marquage isotopique [13C] pour une incorporation de dérivés SNAC biocompatibles dans des champignons producteurs du squelette hirsutellones. A partir des résultats acquis au cours de ces études synthétiques et métaboliques, de nouvelles perspectives de recherche seront ouvertes, notamment vers la mutasynthèse à partir d'analogues modifiés, ouvrant la voie vers de nouveaux candidats-médicaments.

Coordinateur du projet

Monsieur Bastien Nay (Molécules de Communication et Adaptation des Micro-organismes) – bastien.nay@polytechnique.edu

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CNRS CNRS
CNRS (UMR 7245 - MCAM) Molécules de Communication et Adaptation des Micro-organismes

Aide de l'ANR 286 000 euros
Début et durée du projet scientifique : février 2013 - 36 Mois

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