JCJC SIMI 7 - JCJC - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique

Développement de catalyseurs d’HydroAMination à base de FER pour la cyclisation des amines aliphatiques primaires et secondaires – DHAMFER

Le fer : un métal «précieux» en catalyse pour la formation «propre» de liaison C-N

Une méthode simple et éco-compatible d’accès à des hétérocycles azotés

Développer des catalyseurs au fer pour la synthèse éco-compatible de molécules azotés

Le besoin de développer de nouvelles technologies plus viables pour la production de molécules azotés n’a jamais été aussi important qu’aujourd’hui. Dans ce contexte, l’addition directe d’une amine sur une double liaison carbone-carbone non-activée, que l’on appelle la réaction d’hydroamination, est une approche très prometteuse pour le développement d’une méthodologie de synthèse de ces composés, plus économique et respectueuse de l’environnement. Malgré des avancées significatives dans le domaine, de nombreux progrès restent à venir pour que cette approche devienne une méthodologie efficace avec un fort potentiel d'applications industrielles. Cette réaction a priori simple nécessite généralement un catalyseur. Parmi les différents métaux utilisés pour catalyser cette réaction, le fer a le potentiel de satisfaire au mieux le « cahier des charges » pour une future application industrielle. Sa facilité de manipulation, sa faible toxicité, sa tolérance fonctionnelle, associées à un faible coût et une grande disponibilité lui confèrent des atouts privilégiés vis-à-vis des métaux nobles. Néanmoins, à notre connaissance, il n’existe pas d’exemples de catalyse d’hydroamination au fer mettant en jeu des amines simples. Ce projet vise donc à combler ce vide en développant des catalyseurs à base de fer, plus accessibles et plus efficaces, que ceux connus de l'état de l'art, pour la réaction d’hydroamination des amines simples, non protégées.

L’objectif principal du projet est de développer un catalyseur à base de fer qui soit efficace pour l’addition directe d’une amine simple (c’est-à-dire non modifiée par des voies chimiques antérieures) sur une oléfine de manière intramoléculaire. Le succès de cette approche débouchera sur une méthode catalytique simple et économe en atomes ouvrant des perspectives industrielles attrayantes par rapport à l’état de l’art. Le développement d’un catalyseur métallique qui soit compatible avec des amines simples (qui ont intrinsèquement une affinité très forte pour le métal ce qui peut conduire à sa dégradation) est un des verrous majeurs à lever pour atteindre cet objectif. L’expertise du partenaire dans le domaine de la catalyse organométallique a permis de lever ce verrou et de mettre au point, après plusieurs phases d’optimisation, un catalyseur au fer qui soit efficace pour la cyclisation des amines non protégées. L’étude du mode de fonctionnement du catalyseur a aussi permis d’améliorer l’habilité de ce dernier à promouvoir cette transformation de manière sélective.

Au cours de ce projet, une méthodologie d’addition directe d’une amine simple sur une oléfine de manière intramoléculaire promue par un catalyseur au fer comme métal abondant, peu toxique et bon marché a été développée. L’étude des différentes étapes élémentaires de la réaction d’addition a permis d’élucider le mode de fonctionnement du catalyseur, ce qui a ensuite permis d’améliorer l’efficience globale de la méthodologie mise au point. Le champ d’applications de la méthodologie a été étudiée et ses limitations ont été mises en exergue.

La mise au point d’un système catalytique à base de fer comme un métal abondant, peu coûteux et faiblement toxique pour additionner directement une amine non protégée sur une oléfine non-activée, ouvre des perspectives dans le domaine académique et industriel de la formation de liaison carbone-azote. Cette méthodologie permettra d’accéder à des hétérocycles azotés dont les retombées économiques dans le secteur de l’industrie cosmétique, alimentaire, agrochimique et plus particulièrement pharmaceutique sont importantes.

Les résultats de ce projet ont jusqu’à présent conduit à la publication d’un article à comité de lecture dans un journal à haut facteur d’impact. Cet article a suscité plusieurs invitations à écrire des revues scientifiques dans le domaine. Un second article qui va également être soumis dans un journal à haut facteur est en cours de rédaction. Ces travaux ont fait l’objet jusqu’à présent de 3 communications orales et 3 communications par affiches dans des congrès nationaux et internationaux de renom. Ils ont aussi été présentés lors de 3 conférences invités.

Les hétérocycles azotés représentent une part non négligeable des substances actives mises sur le marché. L’addition directe d’une amine sur une double liaison carbone-carbone non-activée que l’on appelle la réaction d’hydroamination est une approche très prometteuse pour le développement d’une méthodologie de synthèse de ces composés, plus économique et respectueuse de l’environnement. En effet, dans cette transformation, tous les atomes du substrat de départ sont transférés au produit réduisant ainsi considérablement les déchets. De plus, les amines et les oléfines employées sont des réactifs relativement bon marché, abondants et variés. Malgré des avancées significatives dans le domaine académique, de nombreux progrès sont encore nécessaires pour que l’hydroamination intramoléculaire devienne une méthodologie efficace avec un fort potentiel d'applications industrielles. Cette transformation a priori simple nécessite généralement un catalyseur, ce qui permet de contrôler la régiosélectivité et les stéréosélectivités de la réaction par une synergie appropriée entre le métal et le (les) ligand(s). Parmi les différents métaux utilisés pour catalyser la réaction d’hydroamination, le fer semble avoir le potentiel de satisfaire au mieux le « cahier des charges » pour que cette méthodologie concurrence les voies classiques et stœchiométriques de synthèse de ces composés hétérocycliques. Sa facilité de manipulation, sa faible toxicité, sa tolérance fonctionnelle, associées à un faible coût et une grande disponibilité lui confèrent, en effet, des atouts privilégiés vis-à-vis des métaux nobles ou des terres rares par exemples. Ce projet a précisément pour objectif de développer une méthodologie d’hydroamination intramoléculaire métallo-catalysée au fer. L’objectif à plus longue échéance, qui ne relève pas de cette proposition, est le développement d’une version asymétrique. A notre connaissance, il n’existe pas d’exemples de catalyse d’hydroamination au fer mettant en jeu des amines aliphatiques primaires ou secondaires. Dans ce projet, nous visons à combler ce vide en relevant le défi de développer des catalyseurs d’hydroamination, plus accessibles et plus efficaces que ceux connus de l'état de l'art pour la réaction d’addition intramoléculaire des amines aliphatiques primaires et secondaires sur des oléfines monosubstituées et 1,2-dialkyl-substituées. Pour cela, un criblage de précurseurs catalytiques à base de fer à différents degrés d’oxydation (de +III à –II), générés chimiquement ou électrochimiquement, sera réalisé pour la cyclisation de substrats modèles. La réactivité du centre métallique sera modulée, en particulier par des ligands de denticité et d’effets stéréoélectroniques différents et l'emploi de certains additifs (sels, acides de Brønsted). Le champ d’application de cette méthodologie à d’autres amines primaires et secondaires sera ensuite étudiée, en particulier celles dont la cyclisation est réputée difficile telles que les amines liées à des oléfines 1,2-dialkyl-substituées ou celles ne portant pas de substituants sur la chaîne aliphatique. Le potentiel synthétique de cette méthodologie sera aussi illustré à travers la préparation de briques moléculaires clés fonctionnalisées et de deux alcaloïdes. Au cours de ce projet, une étude mécanistique de la réaction catalytique sera entreprise à travers une étude cinétique, l’isolement et la caractérisation d’intermédiaires réactionnels. La mise en œuvre de cette méthodologie, son application synthétique ainsi que l'étude mécanistique devrait nous permettre d'incorporer cette méthodologie dans des procédés originaux de catalyse. C'est pourquoi, le but ultime de ce projet sera d'associer la réaction d’hydroamination à une réaction de couplage croisé dans une approche en tandem de multicatalyse au fer assisté par l’électrochimie.

Coordinateur du projet

Monsieur Jérôme Hannedouche (UNIVERSITE DE PARIS XI [PARIS- SUD]) – Jerome.hannedouche@universite-paris-saclay.fr

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

ICMMO UNIVERSITE DE PARIS XI [PARIS- SUD]

Aide de l'ANR 165 984 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2011 - 36 Mois

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