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Chélateurs du cuivre ciblant le foie : un traitement novateur des surcharges hépatiques en cuivre – COPDETOX

Chélateurs du cuivre ciblant le foie, une approche innovante pour traiter la maladie de Wilson

Des chélateurs du cuivre ciblés vers le foie sont développés dans ce projet et leur efficacité est testée sur des animaux modèles de la maladie de Wilson. Ces nouvelles molécules sont des candidats médicaments pour traiter l’excès de cuivre hépatique dans la maladie rare de Wilson.

Développer des candidats médicaments pour soigner la maladie rare de Wilson

L’excès de métal dans un organe est un facteur important dans de nombreuses maladies humaines telles que la maladie de Wilson. La maladie de Wilson est une maladie rare (~ 1000 cas en France, 10000 en Europe et 10000 aux Etats-Unis) due au dysfonctionnement de la protéine qui excrète l’excès de cuivre hors du corps. Il en résulte une accumulation de cuivre qui est fatale si la maladie n’est pas diagnostiquée. Les traitements actuels sont peu efficaces et peu sélectifs du cuivre et induisent de nombreux effets secondaires dont certains sont sévères Il existe un besoin médical avéré de nouveaux médicaments plus sélectifs et plus efficaces pour traiter les patients pour lesquels il n’y a pas de solution thérapeutique actuellement, mais aussi pour apporter un nouveau traitement avec moins d’effets secondaires pour la majorité des malades. L’enjeu du projet COPDETOX est donc de concevoir des chélateurs du cuivre plus efficaces et spécifiques et de valider leur efficacité sur la souris modèle de la maladie de Wilson. Ces nouvelles molécules sont (i) très sélectives du cuivre pour éviter de perturber d’autres métaux essentiels, par exemple le zinc et (ii) ciblent le foie, c’est-à-dire l’organe où s’accumule l’excès de cuivre, pour éviter de chélater le cuivre ailleurs dans le corps.

Le projet COPDETOX représente un travail pluridisciplinaire ambitieux, allant de la synthèse chimique à la caractérisation des propriétés des nouvelles molécules in vitro, dans les cellules hépatiques et chez l’animal. Il est construit autour de quatre partenaires issus de deux directions de recherche fondamentale du CEA. Les partenaires 1 et 2 ont des expertises complémentaires en chimie et biologie, l’un des molécules chélatant le cuivre et l’autre des protéines impliquées dans la régulation du cuivre. Le partenaire 3 est spécialisé dans la spectrométrie de masse quantitative de molécules isolées à partir de fluides biologiques et d’organes. Le partenaire 4 est un service de valorisation du CEA.
Le projet est composés de quatre tâches expérimentales : (1) Elaboration et synthèse des chélateurs du cuivre vectorisés vers le foie, (2) évaluation in vitro des propriétés de complexation et de ciblage (3) évaluation dans les cellules de l’entrée et de la capacité des chélateurs à diminuer l’excès de cuivre et (4) évaluation in vivo chez un animal modèle de la maladie de Wilson.
L’analyse du marché et les contacts avec les industries pharmaceutiques sont suivis par notre organisme de valorisation.

La famille de chélateurs vectorisés vers le foie développée dans COPDETOX a permis de sélectionner une molécule tête de série dont l’architecture moléculaire est optimale pour la chélation du cuivre in vivo. Une première preuve de concept d’activité de ce composé a été obtenue sur les souris malades sans détection d’effets secondaires. COPDETOX a donc permis une avancée importante dans l’élaboration de chélateurs plus spécifiques pour traiter la maladie de Wilson, même s’il reste un long chemin jusqu’à l’utilisation de cette molécule comme médicament : toxicité réglementaire, relation dose-efficacité, formulation, confirmation sur des modèles animaux plus pertinents, tests cliniques.

Le projet COPDETOX a permis d’établir la preuve de concept préliminaire d’efficacité d’un chélateur du cuivre vectorisé vers le foie chez la souris. Il est maintenant nécessaire d’approfondir les expériences in vivo qui nous permettront de transformer la molécule en médicament. Pour cela nous avons pris des contacts nationaux et internationaux avec tous les acteurs de la chaîne d’élaboration d’un médicament orphelin.

Le premier candidat médicament est un chélateur du cuivre de très haute affinité, vectorisé vers les cellules du foie. La preuve de concept de l’activité de cette molécule dans les cellules hépatiques était connue au démarrage du projet et a été validée par une publication dans un journal de chimie à fort impact :
AM Pujol, M Cuillel, AS. Jullien, C Lebrun, D Cassio, E Mintz, C. Gateau, P Delangle
A Sulfur Tripod Glycoconjugate that Releases a High-Affinity Copper Chelator in Hepatocytes
Angewandte Chemie International Edition, 2012, 51, pp 7445-7448

Autres publications d’intérêt :
C Gateau, P Delangle
Design of intrahepatocyte copper(I) chelators as drug candidates for Wilson’s disease
Annals of the New York Academy of Sciences, 2014, 1315, pp 30-36.

C Gateau, E Mintz, P Delangle
Rational design of Cu and Fe chelators to treat Wilson’s disease and hemochromatosis.
In Ligand Design in Medicinal Inorganic Chemistry, Editor T Storr, WILEY-BLACKWELL; 2014, chapter 11, pp287-319

AS Jullien, C Gateau, C Lebrun, I Kieffer, D Testemale, P Delangle
D-Penicillamine Tripodal Derivatives as Efficient Copper(I) Chelators
Inorganic Chemistry 2014, 53, pp 5229-39

AS Jullien, C Gateau, I Kieffer, D Testemale, P Delangle
X-Ray Absorption Spectroscopy Proves the Trigonal Planar Sulfur-Only Coordination of Cu(I) with High Affinity Tripodal Pseudopeptides
Inorganic Chemistry 2013, 52, pp 9954-61.

P Delangle, E Mintz
Chelation therapy in Wilson’s disease: from D-Penicillamine to the design of selective bioinspired intracellular Cu(I) chelators
Dalton Transactions 2012, 41, pp 6359-70.

L’excès de métal dans un organe est un facteur important dans de nombreuses maladies humaines telles que la maladie de Wilson. La maladie de Wilson est une maladie rare (~ 1000 cas en France, 10000 en Europe et 10000 aux Etats-Unis) due au dysfonctionnement de la protéine qui excrète l’excès de cuivre hors du corps. Il en résulte une accumulation de cuivre qui est fatale si la maladie n’est pas diagnostiquée. Les traitements actuels sont peu sélectifs du cuivre et induisent de nombreux effets secondaires dont certains sont sévères. Ceci pose un problème sociétal que nous nous proposons d’aborder par la mise au point de chélateurs (i) très sélectifs du cuivre pour éviter de perturber d’autres métaux essentiels, par exemple le zinc et (ii) qui ciblent le foie, c’est-à-dire l’organe où s’accumule l’excès de cuivre, pour éviter de chélater le cuivre ailleurs dans le corps.
Nous avons développé au laboratoire des chélateurs du cuivre très efficaces dont certains sont couplés à des motifs spécifiquement reconnus par le foie. Nous avons confirmé que certains de ces chélateurs entrent dans des hépatocytes et y diminuent la concentration de cuivre ; ce sont donc de bons candidats pour éliminer l’excès de cuivre contenu dans le foie. Le projet COPDETOX a pour but d’optimiser in vitro et de valider in vivo des chélateurs de ce type, qui pourraient devenir des médicaments innovants pour traiter les patients souffrant de la maladie de Wilson. Nous avons déjà déposé deux brevets concernant les propriétés complexantes et l’activité thérapeutique de deux familles et nous souhaitons maintenant évaluer l’activité de ces composés chez des animaux modèles de la maladie de Wilson pour obtenir la preuve de concept in vivo.
Nous prévoyons d’évaluer un premier composé dès l’obtention d’un soutien financier de l’association GRAVIT (http://www.gravit-innovation.org/) en avril 2011. Puis, dans le projet COPDETOX, nous évaluerons un second composé de plus forte affinité pour le cuivre. Il sera administré à des rongeurs sains pour tester leur tolérance à la molécule puis à des rongeurs atteints de la maladie de Wilson, pour comparer son efficacité à celle des traitements actuellement prescrits aux malades. Ce projet comporte également une étape importante d’optimisation chimique de ces molécules innovantes pour une meilleure chélation et une meilleure disponibilité dans le foie. Les molécules les plus efficaces seront testées dans des hépatocytes en culture, puis sur les animaux malades tels que les rats LEC et les souris Atp7b-/-. Nous envisagerons ensuite des études de toxicité.
Les résultats attendus de ce projet sont la preuve de concept que des molécules complexant sélectivement le cuivre et ciblant le foie d’animaux malades sont capables d’éliminer l’excès de cuivre contenu dans leur foie avec un minimum d’effets secondaires et de toxicité. A l’issue de ce projet, nous aurons réuni suffisamment de données expérimentales pour intéresser l’industrie pharmaceutique, surtout celle qui relèvent le défi sociétal que représentent les maladies rares.

Coordinateur du projet

Madame Pascale Delangle (COMMISSARIAT A L'ENERGIE ATOMIQUE ET AUX ENERGIES ALTERNATIVES - CENTRE D'ETUDES NUCLEAIRES SACLAY) – pascale.delangle@cea.fr

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INAC/SCIB COMMISSARIAT A L'ENERGIE ATOMIQUE ET AUX ENERGIES ALTERNATIVES - CENTRE D'ETUDES NUCLEAIRES SACLAY
iRTSV/LCBM COMMISSARIAT A L'ENERGIE ATOMIQUE ET AUX ENERGIES ALTERNATIVES - CENTRE DE FONTENAY-AUX-ROSES
iRTSV/BGE COMMISSARIAT A L'ENERGIE ATOMIQUE ET AUX ENERGIES ALTERNATIVES - CENTRE DE FONTENAY-AUX-ROSES
CEA/DSM/VALO COMMISSARIAT A L'ENERGIE ATOMIQUE ET AUX ENERGIES ALTERNATIVES - CENTRE D'ETUDES NUCLEAIRES SACLAY

Aide de l'ANR 299 866 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2012 - 24 Mois

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