Fluoration catalytique d'aromatiques chlorés : synthèses d'intermédiaires fluorés pour l'industrie pharmaceutique et agrochimique – FLUORCAT

Différents fluorures monométalliques à base d’aluminium, calcium, magnésium, strontium, lanthane et baryum présentant une échelle d’acido-basicité variable ont été préparés. Les méthodes de synthèse ont été choisies afin d’obtenir des matériaux avec les surfaces spécifiques les plus grandes possibles. Les propriétés physico-chimiques de ces matériaux ont été caractérisées à chaque stade de leur élaboration
afin d’en avoir une bonne connaissance. Les performances catalytiques de ces matériaux ont été mesurées dans un premier temps pour la fluoration de la 2-chloropyridine (molécule modèle simple). Une étude paramétrique (température, temps de travail, temps de contact, …) a été réalisée pour identifier les sites actifs et les mécanismes impliqués. Enfin, les conditions ont été généralisées à la fluoration d’autres chloropyridines monosubstituées (3-chloropyridine et 4-chloropyridine), disubstituées (2,3-dichloropyridine et 2,4-dichloropyridine), et trisubstituées (2,3,5-trichloropyridine et 2,3-dichloro-5-(trifluorométhyl)pyridine). Le but est de déterminer, d’une part, la réactivité des chloropyridines selon la position de l’atome de chlore (positions ortho, méta ou para par rapport à l’atome d’azote), et d’autre part, l’influence de la présence de groupements électroattracteurs (-Cl, -CF3) sur la réactivité de ces positions.

BaF2 est le matériau le plus actif à 300°C et MgF2 devient le catalyseur le plus performant à 350°C. Un mécanisme réactionnel a ainsi pu être proposé en considérant l’adsorption de la molécule par l’atome d’azote et/ou par le chlore pour les matériaux contenant du baryum suivi d’un échange Cl/F via une substitution nucléophile aromatique. Enfin, l’utilisation de ces fluorures métalliques a été généralisée à la fluoration d’autres chloropyridines substituées. Dans tous les cas la sélectivité majoritaire correspond à la formation de 2-fluoropyridines substituées. Enfin, il est important de noter qu’une étude technico-économique a montré qu’un tel procédé était 1,5 fois moins coûteux que celui utilisé actuellement pour la production de 1000 tonnes de 2-fluoropyridine.

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Ce travail a permis la soutenance de la thèse d’Arnaud Astruc (15 décembre 2015), la publication d’un article dans une revue internationale et 4 communications dont 3 dans des congrès internationaux.

1 - Ba1-xLaxF2+x as catalyst for the gas phase fluorination of 2-chloropyridine by HF
A. Astruc, S. Célérier, E. Pavon, A-S. Mamede, L. Delevoye and S. Brunet

2 – Reactivity of various substituted chloropyridines over metallic fluorides.
A. Astruc, S. Célérier, F. Metz and S. Brunet

3 – Local Structural Characterisation of Aluminum Hydroxyl-fluorides by 19F MAS NMR and
correlation sequences.
A. Astruc, S. Célérier, E. Pavon, D. Grekov, A-S. Mamede, S. Brunet and L. Delevoye

La présence de fluor dans des molécules à pour effet d'augmenter fortement leur activité biologique Ceci représente un intérêt important pour des applications en pharmacochimie et en agrochimique. Devant l'intérêt grandissant d'introduire un atome ou des atome(s) de fluor dans une molécule organique, il est essentiel de développer de nouvelles méthodes sélectives de fluoration. Une voie innovante est la préparation d'intermédiaires fluorés par substitution nucléophile aromatiques à partir de leurs analogues chlorés en présence d'un catalyseur et d'acide fluorhydrique. L'objectif de ce travail est d'établir d’une part la faisabilité de telles réactions et d’autre part les règles de base déterminant les conditions de fonctionnement et la formulation de catalyseurs. Ceci permettra ainsi d’adapter le catalyseur en fonction de la réactivité des substrats chlorés. Les partenaires de ce projet sont complémentaires et ont déjà démontré leur capacité à travailler ensemble.