Blanc SIMI 7 - Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique

Traitement antibiofilm de surface par depot multicouches de dendrimères et de nanoparticules de cuivre – COPPERTREE

Lutter contre le développement des colonies bactériennes

Le développement de biofilms s’accompagne d’une résistance marquée aux traitements classiques (détergents, antibiotiques). Le projet COPPERTREE propose d’empêcher leur développement sans utiliser d'agents susceptibles d'entrainer des résistances, par un traitement de surface original, assurant une protection passive et une protection active.

Mise au point d’antibiofilms de surface composés de dendrimères et de nanoparticules de cuivre

Les colonies bactériennes se développent sur de nombreuses surfaces. Ces biofilms ainsi sont présents dans certaines canalisations, dans les tours d’évaporations des centrales nucléaires ou sur la partie immergée des coques de navires. Ils sont parfois résistants aux traitements antibactériens classiques, et peuvent être à l’origine d’infections graves lorsqu’ils se développent sur des implants ou des prothèses utilisés en médecine. <br />Le projet COPPERTREE vise la mise en forme des dépôts de nanoparticules de cuivre dans une matrice de dendrimère (arbre moléculaire). Ces dépôts pourraient avoir un effet passif de type anti-adhésion et un effet actif visant à tuer les organismes qui s’y déposeraient (effet bactériostatique ou bactéricide). Après validation sur des surfaces modèles, cette technologie pourrait être transférable sur des plastiques, des matériaux à base de verre ou encore des métaux, ce qui laisse envisager des applications pour le traitement de grandes surfaces industrielles ou de surfaces de dispositifs biomédicaux. <br />

La méthodologie repose donc sur l’obtention d’un dépôt stable de nanoparticules de cuivre dans une matrice de dendrimère pour obtenir deux effets complémentaires. Ces effets seront corrélés aux propriétés des dendrimères, qui sont des arbres moléculaires offrants de bonnes propriétés d’adhésion sur support grâce à leur surface multivalente et de bonnes propriétés de stabilisation de nanoparticules grâce à leur surface multivalente et à leur structure hyperramifiée. L’effet des nanoparticules sera aussi mesuré, en fonction de leur taille et de leur composition. Nous utiliserons donc une technique d'accroche sur la surface qui répond aux exigences de stabilité grâce à la multivalence des dendrimères utilisés. Le cœur du revêtement sera une alternance ou bien une matrice hétérogène composée de nanoparticules de cuivre et de dendrimères phosphorés stabilisant ces nanoparticules. Nous préparerons aussi des systèmes dendritiques originaux de type Janus constitués d'une face PEG destinée à rendre l'interface matériau/environnement anti-adhésive vis à vis de micro-organismes colonisateurs et d'une face «multi-phosphonates« pour le greffage sur surface métallique. Les premiers traitements seront appliqués sur des surfaces modèles de type wafer, dont la composition chimique de surface et la planéité sont parfaitement contrôlés.

Le projet COPPERTREE a permis de mettre au point des méthodes de synthèses de nouvelles macromolécules hyperramifiées porteuses de fonctions polyethyleneglycol (ou PEG, antiadhésif vis à vis des microorganismes) et de fonctions phosphonates (adhésifs et stabilisant bis à vis des nanoparticules). Certaines de ces molécules ont été greffées sur des solides finement divisés (silice, oxydes de titane) pour y accueillir des nanoparticules d'argent. Ces assemblages nanométriques sont bien contrôlés et offrent de bonnes propriétés bactéricides. Les interactions ligands/surface au sein de certaines nanoparticules de cuivre et leur influence sur les phénomènes d’oxydation de ces nanoparticules sont mieux comprises, et de nouveaux dépôts antibactériens ont été mis au point.

Les résultats obtenus lors de ce projet ont ouverts la voie à de nouvelles explorations dans la synthèse et l’utilisation de nanoparticules et de molécules hyperramifiées bi-fonctionnelles.

Le projet COPPERTREE a généré 6 publications parues dans des journaux internationaux à comité de lecture, 5 communications dans des congrès internationaux et 3 communications dans des congrès nationaux.

1. Low generation PEGylated phosphorus-containing dendrons with phosphonate anchors.
C. Barrière, V. Latour, P. Fau, A.-M. Caminade, C.-O. Turrin
Tet. Lett. 2012, 53, 1908-1911
2. Application of the Kabachnik-Fields and Moedritzer-Irani procedures for the preparation of PEG-terminated amino-bis(methylene phosphonates) and amino-bis(methylene-phosphonic acids).
C.-O. Turrin, A. Hameau, A.-M. Caminade.
Synthesis 2012, 44, 1628-1630
3. PPH dendrimers grafted on silica nanoparticles: surface chemistry, characterization and silver colloids hosting and bactericide activity; A. Hameau, V. Collière, C.Roques, P. Fau, A.-M. Caminade, C.-O. Turrin, RSC Advances, 2013, 3, 19015-19026
4. Deciphering Ligands’ Interaction with Cu and Cu2O Nanocrystals Surface by NMR Solution Tools
A. Glaria, J. Cure, K. Piettre, Y. Coppel, C.O. Turrin, B. Chaudret, P. Fau
Chem. Eur. J. 2014, 21, 1169-1178
5. Theoretical and experimental characterization of amino-PEG-phosphonate-terminated PolyPhosphor-¬Hydrazone dendrimers. Influence of size and PEG capping on cytotoxicity profiles
A. Hameau, S. Fruchon, C. Bijani, A. Barducci, M. Blanzat, R. Poupot, G.M. Pavan, A.M. Caminade, C.O.Turrin
J. Polym. Sci. Part A. Polym. Chem. 2015, 53, 761-774
6. Thiophosphate/phosphonate-containing cross-linked PEGs and their use for the stabilization of silver nanoparticles
A. Hameau, A. Glaria, V. Collières, A.M. Caminade, C.O. Turrin
Heteroatom. Chem. 2015, 4, 299-306

L’activité bactéricide exceptionnelle des nanoparticules (NP) de cuivre et notamment du CuO a été démontrée dans la literature. Elle est reliée à la très forte capacité de libération d’ions cupriques Cu(2+) par des nanoparticules par rapport au cuivre massif. Les films minces contenant des nanoparticules de Cu pourraient donc présenter des propriétés bactéricides ou bactériostatiques particulièrement intéressantes pour le traitement de surface et prévenir la formation de biofilms, avec un taux de charge de l’ordre 1% (cf Langmuir 2008, 24, 4340). Ce taux de charge est à comparer avec le taux de charge supérieur à 50% en toxiques utilisé dans les peintures « anti-fouling » utilisées dans l’industrie marine, pour lesquelles la couche active comprise entre 0.1 et 1 mm est érodée (ie relarguée dans le milieu marin) en 1 à 3 ans. Par ailleurs, les propriétés antiadhesives vis à vis de nombreux micro-organismes des chaines polyethyleneglycol (PEG) ont aussi été démontrées et ont conduit au développement d'architectures moléculaires dites furtives. L'utilisation de nanoparticules de cuivre en "solution" dans une matrice polymère stabilisante et protégées par une gangue de chaines PEG constitue donc une voie de recherche très prometteuse pour le dépôt de film ayant des propriétés anti-biofilm avec un effet synergique bactéricide/antiadhésif. Dans ce type de traitement de surface, la stabilité des nanoparticules de Cu confinées dans le film micronique jouant le rôle de réservoir de biocide doit pouvoir etre contrôlée pour relarguer la juste dose de Cu2+. Nous proposons d'utiliser des plateformes macromoléculaires spécialement conçues pour ces objectifs multiples, en utilisant la méthode de dépôt multicouche, technique réputée pour la mise en forme de films minces de grande stabilité, et qui a prouvé son applicabilité pour la mise en form de nanoparticules d'or entre des feuillets de dendrimères phosphorés (Caminade et al. J. Mater. Chem. 2009, p2006). Ces plateformes moléculaires adaptables sont des dendrimères phosphorés avec des acides phosphoniques ou des phosphonates en surface. En effet, des études préliminaires ont montré que des dendrimères à terminaisons polyacide phosphonique adhèrent parfaitement sur plusieurs supports et assurent la stabilité de films minces intégrant des nanoparticules de Cu.
L'interfaces support/revêtement, ou couche d'accroche, sera conçue pour apportée une stabilité optimale au revêtement, en utilisant une technique de modification de surface inspirée par celle utilisée pour les biopuces commerciales à base de dendrimères. L'interface revêtement/milieu extérieure sera assurée par des dendrons de type Janus avec une fonction d'accroche sur la couche de cuivre et des chaines PEG antiadhesives.
Les propriétés biologiques de tels dépôts n’ont pas été étudiées, et la bibliographie sur l’activité antimicrobienne d’ions cupriques issus de Cu colloïdal est relativement peu renseignée (elle est plus abondante pour les ions cupriques issus de Cu massif). Ce projet vise l’exploration des possibilités offertes par cette stratégie qui repose sur les points suivants: 1) la forte adhésion du film sur son support grâce aux multiples terminaisons dendrimère; 2) la stabilisation des nanoparticules de Cu contrôlée par la taille du dendrimère dont la structure interne est très riche en hétéroéléments, et dont les fonctions de surface sont parfaitement adaptables; 3) l’activité antimicrobienne intrinsèque des nanoparticules de Cu; 4) le contrôle de l'adhésion de micro-organismes à l’interface matériau/environnement par la face PEG du dendrimère Janus.

Coordinateur du projet

Monsieur Cédric-Olivier TURRIN (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE MIDI-PYRENEES) – cedric.turrin@lcc-toulouse.fr

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LCC CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE MIDI-PYRENEES
LGC (UPS) UNIVERSITE TOULOUSE III [PAUL SABATIER]
LCC CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE MIDI-PYRENEES

Aide de l'ANR 461 730 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2011 - 42 Mois

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