Journée mondiale des maladies rares : focus sur les formes rares de l’hypertension pulmonaire
Journée mondiale des maladies rares : focus sur les formes rares de l’hypertension pulmonaire
Vous êtes aujourd’hui chef du service pneumologie et soins intensifs respiratoires de l’hôpital Bicêtre (Assistance Publique – Hôpitaux de Paris). Comment cette vocation est-elle née ?
Marc Humbert : J’ai grandi dans une famille avec plusieurs médecins de campagne, notamment le frère jumeau de ma mère. Leur quotidien m’a toujours fasciné et il y avait, avec eux, une bonne ambiance autour du soin, de la connaissance et du vivre-ensemble. Lorsque j’ai commencé mes études à la Faculté de Médecine de l’Université Paris-Sud, aujourd’hui Paris-Saclay, les enseignants de pneumologie, notamment les Professeurs Pierre Duroux et Gérald Simonneau, se sont rapidement distingués à mes yeux. Ils étaient investis, pédagogues et plaçaient les patients au cœur de leur métier et de leurs enseignements. Ils me parlaient de problèmes très fréquents, d'asthme, de bronchopathie chronique obstructive, d’embolie pulmonaire, de tuberculose, de pneumonie et j’avais choisi de faire médecine pour soigner et comprendre des maladies connues et fréquentes qui se traitent bien. Pourtant, en rejoignant leur service de pneumologie durant mon internat, j’ai découvert une autre réalité : celle des maladies rares, graves, méconnues, pour lesquelles, à l’époque, nous ne disposions d’aucun traitement efficace.
Vous dirigez, dans le même hôpital, le centre de référence pour une maladie rare : l’hypertension artérielle pulmonaire. Quels sont les symptômes et les mécanismes de cette pathologie ?
M.H. : Il est important de préciser que je travaille sur les formes rares d’hypertension pulmonaire. L’hypertension pulmonaire est définie par une élévation anormale de la pression dans les artères pulmonaires, c’est-à-dire les vaisseaux qui transportent le sang de la partie droite du cœur vers les poumons pour l’oxygéner. Si l’on considère l’ensemble des formes qu’elle regroupe, l’hypertension pulmonaire concerne environ 1 % de la population mondiale. Certaines hypertensions pulmonaires sont assez fréquentes, notamment celles associées aux maladies cardiaques ou aux maladies respiratoires chroniques. Mais il est vrai que je m’intéresse plus particulièrement aux formes rares et sévères qui demandent une expertise spécifique et une prise en charge hautement spécialisée.
Avec environ 2 à 3 nouveaux cas par million d’habitants par an, l’hypertension artérielle pulmonaire est causée par un remodelage progressif des petites artères pulmonaires : les cellules de la paroi vasculaire prolifèrent, les parois s’épaississent, les vaisseaux se rétrécissent et deviennent rigides, fatiguant à terme le cœur qui pompe contre une résistance de plus en plus élevée. Le premier et principal signe de la maladie est l’essoufflement, qui s’aggrave avec le temps. Les patients développent ensuite des palpitations, une fatigue intense, des douleurs thoraciques, des malaises, voire des syncopes et des œdèmes des membres inférieurs qui traduisent l’existence d’une insuffisance cardiaque droite qui peut être rapidement fatale. La survie moyenne était de 28 mois il y a 30 ans et elle est d’environ 7 ans dans les études récentes, traduisant des progrès mais soulignant encore la nécessité de développer de nouvelles solutions pour apporter une meilleure survie et une bonne qualité de vie.
Quels sont les origines de cette maladie ?
M.H. : En arrivant dans le service au début de mon internat, j’ai été frappé par le nombre de patients très jeunes, parfois plus jeune que moi à l’époque, qui étaient gravement malades. La majorité était des femmes et beaucoup présentaient d’autres pathologies associées, comme des maladies auto-immunes, des malformations cardiaques, des maladies chroniques du foie ou une infection par le VIH. Quand il n’y avait pas de cause évidente, un élément revenait fréquemment : un grand nombre d’entre elles avaient pris des médicaments anorexigènes pour perdre du poids. À l’époque, on ne pensait pas que ces produits pouvaient être dangereux, mais les travaux menés par mes collègues ont permis de démontrer qu’ils pouvaient induire le développement de l’hypertension artérielle pulmonaire, ce qui a conduit à leur retrait du marché. Malgré tout, le scandale du Médiator (benfluorex) a éclaté près de 10 ans plus tard et ce médicament a été interdit à son tour, en grande partie grâce aux actions menées par ma collègue Irène Frachon et l’équipe dirigée par le Professeur Simonneau.
Avant les années 1950, l’hypertension artérielle pulmonaire était uniquement décrite lors d’autopsies, jusqu’à l’invention du cathétérisme cardiaque et les mesures directes des pressions dans les artères pulmonaires, en particulier par le franco-américain André Cournand, récompensé par le prix Nobel de Médecine en 1956. Cette technique s’est diffusée dans la pratique clinique et cela a rapidement permis d’observer l’existence de formes familiales d’hypertension artérielle pulmonaire.
En 2000, l’identification de mutations du gène BMPR2 dans les formes familiales d’hypertension artérielle pulmonaire a été une avancée majeure : ce gène code pour un récepteur de la famille du transforming growth factor beta, le BMPR-II, qui joue un rôle clé dans la régulation de la prolifération cellulaire au niveau des artères pulmonaires. Normalement, BMPR-II limite cette prolifération, mais lorsqu’il mute, un équilibre subtil avec une voie favorisant la prolifération et médiée par l’activine est rompu et cela favorise le remodelage artériel pulmonaire. Les mutations du gène BMPR2 constituent un facteur de risque important, mais elles ne sont pas suffisantes : d’autres facteurs, environnementaux ou biologiques, interviennent pour déclencher la maladie. Ainsi, l’hypertension artérielle pulmonaire peut avoir des origines multiples : certaines sont médicamenteuses, comme lors de prises d’anorexigènes, d’autres génétiques, comme dans les formes familiales, et une partie reste encore inexpliquée.
Vous avez largement participé au développement clinique du sotatercept pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. Ce médicament est une avancée importante, pourquoi ?
M.H. : En effet, ce traitement transforme la prise en charge et les connaissances de cette maladie. Pendant longtemps, les traitements se limitaient à dilater les vaisseaux à l’aide de vasodilatateurs comme le sildénafil, mais cela ne corrigeait pas le mécanisme de fond. Le sotatercept neutralise l’excès d’activine et réduit sa biodisponibilité en la piégeant. Pour la première fois, nous agissons sur des mécanismes essentiels au remodelage vasculaire et les résultats sont impressionnants ! Entre la fin des années 2010 et le début des années 2020, nous avons réalisé quatre études au cours desquelles le sotatercept était administré par voie sous-cutanée toutes les trois semaines à des patients déjà traités avec les médicaments habituels disponibles à l’époque. Sous traitement, les résistances vasculaires pulmonaires des patients mesurées par le cathétérisme cardiaque diminuaient jusqu’à 34 %, le test de marche de six minutes s’améliorait de l’ordre de 40 mètres, et la progression de la maladie ralentissait nettement. C’est la première fois que l’on observe de tels résultats dans cette maladie.
Les patients sont véritablement au centre de cette réflexion, et même si le traitement présente des effets secondaires parfois sérieux et à bien surveiller et déclarer aux autorités de santé— élévation du taux d’hémoglobine, saignements, manifestations cutanées, épanchement péricardique — il offre un espoir concret là où l’évolution de la maladie semblait longtemps inexorable. Le sotatercept est désormais approuvé dans plusieurs pays, dont la France et les États-Unis. Bien sûr, tout traitement innovant nécessite une surveillance attentive, mais il est indéniable que nous avons franchi une étape majeure vers une médecine plus ciblée et physiopathologique pour l’hypertension artérielle pulmonaire.
Vous êtes le responsable scientifique et technique du projet DESTINATION 2024 opéré par l’ANR pour le compte de l’État au titre de France 2030, dédié au traitement d’une deuxième maladie rare : l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique. Pouvez-vous nous décrire ces mécanismes et sa prise en charge ?
M.H. : L’hypertension pulmonaire peut aussi être la conséquence d’une embolie pulmonaire. Lorsqu’un caillot obstrue une artère pulmonaire et ne se résorbe pas correctement, il peut évoluer, chez une minorité de patients, vers une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique. Le caillot, au lieu de se dissoudre progressivement, se transforme en tissu fibreux et reste fixé à la paroi vasculaire, bloquant durablement la circulation. Cette maladie rare touche autant les femmes que les hommes, le plus souvent après 50 ans. En France, environ 35 000 embolies pulmonaires sont prises en charge chaque année, et 1 à 3 % d’entre elles se compliquent d’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique. Lorsque les lésions sont situées dans les artères pulmonaires les plus accessibles et que l’état général du patient le permet, elle peut être traité de façon satisfaisante par une chirurgie d’endartériectomie pulmonaire. Il s’agit d’une chirurgie réalisée en hypothermie profonde, nécessitant une équipe médico-chirurgicale très spécialisée. En France, elle est centralisée dans notre centre de référence sur le site de l’Hôpital Marie Lannelongue, où 140 patients sont opérés chaque année par l’équipe des Professeurs Philippe Dartevelle et Élie Fadel. Cette intervention peut être remarquable en termes de résultats, mais elle n’est possible que chez une partie des malades. Pour les patients non opérables — en raison de la localisation trop distale des lésions ou de comorbidités — nous avons développé avec Philippe Brenot et Hiromi Matsubara au Japon une alternative moins invasive : l’angioplastie pulmonaire par ballonnet. Elle consiste à introduire un cathéter dans les artères pulmonaires afin de dilater progressivement les segments obstrués. Cette technique peut être très efficace, mais elle n’est pas dénuée de risques : lorsque la pression artérielle pulmonaire est très élevée, les vaisseaux deviennent fragiles et des saignements peuvent survenir lors des tentatives de désobstruction. Cela a abouti à une réflexion de traitement médical destiné à abaisser les pressions artérielles pulmonaires pour améliorer la sécurité de l’angioplastie. La prise en charge de l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique se doit donc d’être multidisciplinaire. Je travaille étroitement avec les chirurgiens, les pneumologues, les radiologues et cardiologues interventionnels, mais aussi les chercheurs et les chercheuses pour proposer à chaque patient une stratégie personnalisée.
Quelles sont les ambitions de ce projet ?
M.H. : L’un des axes du projet DESTINATION 2024 - dont la cheffe de projet est Madame Stécy Jombert à l’AP-HP - est de démontrer que certaines anomalies des petits vaisseaux pulmonaires causées par une hypertension thromboembolique chronique sont similaires à celles de l’hypertension artérielle pulmonaire. Ces anomalies sont caractérisées par des anomalies biologiques évaluées par l’équipe de Christophe Guignabert, directeur de recherche dans notre unité mixte de recherche Inserm /Université Paris-Saclay (UMR_S 1358). Ces anomalies peuvent être ciblées par les traitements approuvés pour l’hypertension artérielle pulmonaire. Logiquement, le deuxième objectif du projet est d’évaluer les bénéfices d’un pré-traitement des patients avec les médicaments utilisés dans l’hypertension artérielle pulmonaire afin de diminuer la pression artérielle pulmonaire et de sécuriser le geste d’angioplastie pulmonaire. Cette étude, nommée IMPACT-CTEPH, a été développée en collaboration avec mon collègue le Dr Xavier Jaïs, praticien hospitalier dans notre centre de référence. Ses résultats seront publiés cette année. En lien avec General Electric HealthCare, un industriel de l’imagerie et de l’intelligence artificielle, et une équipe d’ingénieurs dirigée par Hugo Pasquier, nous menons également des travaux pour accélérer et préciser le diagnostic de cette pathologie grâce à l’imagerie par angioscanner thoracique assisté par l’intelligence artificielle. Dans ces projets, les patients sont des acteurs engagés : le but n’est pas seulement d’innover, mais d’améliorer concrètement le diagnostic pour lutter contre l’errance diagnostique et optimiser la sécurité et l’efficacité des traitements que nous leur proposons.
Vous évoquez très souvent vos patients. Quelle place occupent-ils dans vos recherches et d’où puisez-vous cet engagement ?
M.H. : Mon engagement pour les maladies rares remonte à une époque marquée par le Téléthon et la mobilisation autour des myopathies, de la mucoviscidose ou encore de maladies fréquentes comme l’infection par le VIH. C’était une période de fort engagement collectif où les patients, souvent isolés, se regroupaient pour faire entendre leur voix. J’ai commencé par travailler sur les maladies respiratoires rares, notamment parce qu’elles ont longtemps été qualifiées par un terme qui m’a toujours interpellé : « maladies orphelines ». Il traduit une réalité de grande vulnérabilité, mais aussi une forme d’abandon thérapeutique. Je préfère parler de maladies rares plutôt que de maladies orphelines. « Rare » signifie peu fréquent et précieux, donc nécessitant une attention particulière, mais pas dépourvue d’espoir. Mon combat a justement consisté à transformer cette image et faire en sorte que ces pathologies ne soient plus laissées à l’orphelinat médical, mais reconnues, étudiées et traitées. Pour moi, il est essentiel d’associer étroitement les patients à cette démarche. Les associations de patients jouent un rôle majeur, à la fois comme soutien, comme force de mobilisation et comme moteur pour la recherche. Dès 1996, des patients très engagés ont créé l’association HTaP France dédiée aux formes rares d’hypertension pulmonaire, qui a été un levier extraordinaire, à la fois outil de communication et moyen de pression pour soutenir l’innovation thérapeutique.
Assister et contribuer à de tels progrès, accomplis en grande partie en France à partir de presque rien, et aboutir à une médecine ciblée qui s’exporte dans l’ensemble du territoire et dans le monde entier, a été un réel privilège. Aujourd’hui, le laboratoire UMR_S 1358 (Hypertension Pulmonaire : Physiopathologie et Innovation Thérapeutique) vient d’être évalué par le HCÉRES et relabellisé par l’Inserm et l’Université Paris-Saclay pour son quatrième contrat quinquennal depuis 2010 et beaucoup de jeunes médecins, de chercheurs et de chercheuses internationaux nous rejoignent du Japon, du Canada, du Viêt-Nam, d’Australie, du Brésil, de Tunisie, du Maroc, d’Algérie, des États-Unis... Ils viennent se former chez nous. Certains scientifiques français, passés par de grandes universités prestigieuses, comme par exemple Stanford ou UCLA, reviennent en France pour rejoindre notre laboratoire. Pour une maladie si rare, nous sommes très attractifs ! Ce que nous avons construit n’est pas le fruit du hasard : c’est le résultat d’un engagement constant, du sens insufflé dans nos missions mais aussi d’une proximité réelle avec les patients. Certains viennent parfois nous rendre visite sur place au laboratoire et nous laissent des mots d’encouragement que nous ne parvenons pas à effacer sur les tableaux de notre salle de vie !
Par-delà l’engagement humain, l’attractivité et le dynamisme de la recherche et de l’innovation s’appuient sur les financements nationaux et européens. L’ANR et France 2030 nous accompagnent et nous soutiennent beaucoup mais la recherche coûte très cher. Les programmes européens — particulièrement ceux du Conseil européen de la recherche — représentent un soutien complémentaire essentiel. L’Europe est, pour nous, un véritable moteur et nous sommes d’ailleurs responsables du programme sur l’hypertension pulmonaire du Réseau Européen de Référence sur les maladies pulmonaires rares (ERN-LUNG) qui va se réunir à Bicêtre les 23 et 24 Mars 2026.
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Le laboratoire UMR_S 1358 Hypertension Pulmonaire : Physiopathologie et Innovation Thérapeutique
