Gut Microbiota in early childhood and Maternal Environmental exposures – GUMME

Nous nous appuierons sur deux cohortes en population générale bien caractérisées de France (cohorte couple-enfants SEPAGES, >400 familles) et Norvège (cohorte mère-enfants NoMIC, 328 enfants) ainsi que sur une expérimentation in-vitro. Dans les cohortes, des échantillons fécaux ont été recueillis depuis la naissance jusqu’à 3 ans, la composition du microbiote sera estimée par séquençage du gène de l’ARN ribosomal 16S.
La cohorte SEPAGES sera utilisée comme réplication pour confirmer un effet de composés perfluorés sur le microbiote intestinal récemment observés dans la cohorte NoMIC, et une expérimentation in-vitro sera mise en œuvre pour confirmer le rôle de PE spécifiques sur les composantes du microbiote identifiées comme altérées dans les cohortes épidémiologiques. Dans la cohorte SEPAGES, l’approche de pooling intra-sujet des échantillons biologiques permettra une caractérisation précise des niveaux pré- et postnataux de deux autres familles de PE dont l’exposition est très fréquente (les phénols, dont 4 bisphénols et le triclosan, et des phtalates, dont le DINCH) et permettra une analyse exploratoire de leurs effets sur le microbiote intestinal.

A la date de rédaction de ce rapport, la validité de notre approche de pooling intra-sujet des échantillons urinaires a été réalisée, et le recueil des prélèvements biologiques a été finalisé, avec une excellente compliance aux prélèvements répétées par les femmes enceintes (42 échantillons urinaires par femme en moyenne). Les dosages des deux premières familles de perturbateurs endocriniens (phénols et phtalates) ont été réalisés et indiquent une proportion élevée de substances détectables chez la mère et l’enfant, sauf pour le bisphénol S et le butyl-parabène. Les examens et questionnaires visant à caractériser le neurodéveloppement de l’enfant à deux et trois ans sont en cours. La caractérisation du microbiote de l’enfant est en cours

Le projet GUMME contribuera à l’entrée du microbiote dans la recherche sur l’origine fœtale des maladies. Il permettra un suivi prospectif du développement du microbiote intestinal dans les 3 premières années de vie, et l’étude de ses relations avec des PE très fréquents et le neurodéveloppement

Une première publication scientifique a validé l’approche consistant à recueillir plusieurs échantillons d’urine par sujet pour caractériser avec davantage de précision l’exposition aux perturbateurs endocriniens non persistants (les phénols et phtalates) considérés dans cette étude.

The gut microbiota can be seen as an externalized organ of over 1000 species at the interface between the body and the environment. It dialogues with the central nervous system, as embodied in the gut-brain axis concept. It also has an effect on xenobiotics metabolism, and its composition and function could be influenced by xenobiotics. Its sensitivity to endocrine-disruptors, a family of substances that could also impact central nervous system disorders, has been poorly considered, but preliminary results in humans indicate a possible impact of perfluorinated compounds on the gut microbiota alpha diversity, and a toxicological experiment reported effects of phenols (including triclosan, a suspected neurotoxicant) and phthalates. These issues are highly relevant to consider in early-life, when neurodevelopment and the development of the gut microbiota both take place.
The general aim of GUMME project is to contribute to the understanding of the sensitivity of the early-life gut microbiota to endocrine disruptors (perfluorinated compounds, PFCs, phenols, phthalates) and to identify any related impact on neurodevelopment until age 3. Specific aims are:
1. Descriptive: To provide a description of the early-life gut microbiota and of its dynamics from birth until three years in large cohorts of children from the general population;
2. Etiologic aim (from epidemiology to toxicology): a) To confirm an effect of specific PFCs on the early-life gut microbiota (confirmatory analysis); b) to describe possible influences of pre- and postnatal exposures to phenols and phthalates on the gut microbiota in childhood (exploratory analysis); c) To describe effects of the chemicals identified in the human cohorts on in-vitro cultures of the impacted gut microbiota species.
3. Linking the early-life gut microbiota to health: a) To describe the possible links between the gut microbiota composition and function and neurodevelopment; b) Depending on the results of the previous aims, to perform a mediation analysis characterizing to which extent any influence of phenols and phthalates on child neurodevelopment is mediated by changes in the microbiota.
We will rely on two well-characterized cohorts from the general population in Norway (NoMIC mother-child cohort, 328 children) and France (SEPAGES couple-child cohort, 400 newborns) and on toxicological experiments. In both cohorts, faecal samples have been collected shortly after birth until up to 3 years of age and the gut microbiota will be assessed by 16S rRNA gene sequencing. SEPAGES cohort will be used as a replication cohort to confirm previously reported effects of PFCs (PFOA, PFOS) on gut microbiota, and a toxicological in vitro experiment will be conducted to confirm the role of specific endocrine disruptors on the microbiota species identified as sensitive to endocrine disruptors by the epidemiological approach. In SEPAGES, reliance on the validated approach of repeated within-subject biospecimens pooling will allow accurate characterization of pre- and postnatal levels of two other families of widespread endocrine disruptors (phenols, including four bisphenols and triclosan, a disruptor of the thyroid axis, and phthalates, including DINCH) and provide an exploratory analysis of their effects on the gut microbiota. The relations between the gut microbiota composition and neurodevelopment in both cohorts will be assessed using targeted (a priori) approaches and untargeted approaches adapted to high dimension data. Finally, these results will be combined in an attempt to estimate which proportion of the effect of phenols and phthalates on neurodevelopment, if any, is mediated by the gut microbiota.
GUMME project will contribute to the inclusion of the microbiota concept in the DOHaD research framework. It will allow a prospective follow-up of the gut microbiota in the 3 first years of life and of its interplay with endocrine disruptors with high exposure frequency and with neurodevelopment.