Thérapies épigénétiques pour esquiver la résistance

Un phénomène courant dans la plupart des infections microbiennes est l'atténuation de la réponse immédiate de l'hôte, permettant ainsi une colonisation à long terme. De nombreux pathogènes y parviennent en manipulant la régulation épigénétique de l'hôte en libérant des facteurs qui ciblent directement la chromatine de l'hôte ou en détournant sa machinerie épigénétique, ce qui entraîne des altérations de l'épigénome de l'hôte. TheraEPI propose une stratégie basée sur le ciblage avec des petites molecules de ces modifications épigénétiques aberrantes. En ciblant l'hôte, cette stratégie devrait également minimiser la possibilité d'émergence de résistance. Nous utilisons divers pathogènes comme modèles d'infection et nous avons conçu et obtenu deux chimiothèques: une ciblant les histones et les méthyltransférases d'ADN (MTases) et l'autre ciblant les protéines lecteurs de lysine et d'arginine méthylées. La première est principalement constituée d’inhibiteurs bisubstrats des MTases, composés de mimétiques des deux substrats des MTases connectés par un bras de liaison variable. En parallèle, des tests de criblage pour chaque pathogène ont été mis en place et optimisés. Au total, 480 composés ont été synthétisés et leur efficacité a été testée contre les différents pathogènes. En parallèle, la conception in silico de la chimiothèque ciblant les protéines “readers” a été réalisée et 339 composés ont été sélectionnés pour le criblage. Nous avons obtenu des composes “hits” prometteurs qui sont capables de réduire l'infection dans les cellules hôtes sans cytotoxicité sur les cellules hôtes dans le cas de Legionella, Chlamydia, Streptococcus et Listeria. Dans le cas de Legionella, l'inhibiteur affecte la méthylation induite par le pathogène dans les cellules hôtes. Il est interessant de noter qu'une série chimique est active sur deux pathogènes. En parallèle, un protocole de spectrométrie de masse a été mis en œuvre avec pour objectif de l'appliquer aux meilleurs résultats pour identifier la cible.