Exploration de l’impact des sources de données et des choix méthodologiques sur l’estimation de l’effet traitement par l’approche de l’essai cible émulé – DaSTaTE

Pour accéder au marché, les médicaments doivent démontrer un profil bénéfice-risque favorable, étayé par des preuves solides. Les essais contrôlés randomisés (ECR) sont le standard pour fournir de telles preuves. Cependant, on leur reproche souvent un manque de représentativité de certains sous-groupes, des périodes de suivi courtes et des coûts élevés. A l’inverse, les études observationnelles sont plus accessibles grâce à la disponibilité croissante de grandes bases de données, mais elles sont considérées comme insuffisamment fiables car exposées à certains biais. Toutefois, des avancées récentes offrent de nouvelles perspectives. Parmi elles, l'émulation des essais cibles (TTE) vise à mimer l’ECR pour produire une inférence causale valide à partir de données observationnelles. Les travaux pionniers du projet RCT-DUPLICATE ont évalué si la TTE produit des résultats cohérents avec ceux des ECR. Toutefois, la concordance n’est aujourd’hui pas suffisante pour éclairer la décision réglementaire, et les sources de variabilité dans l'estimation des effets du traitement restent à explorer.

Comme presque toutes les recherches sur la TTE proviennent de la même équipe, utilisant des données médico-administratives nord-américaines, nous émettons l'hypothèse que l’émulation à partir de sources de données différentes soit une source de variabilité. De plus, l'émulation d'un essai cible implique de nombreux choix méthodologiques pour émuler chaque composante de l'essai. À ce jour, l'impact de ces choix méthodologiques sur la variabilité des estimations reste peu exploré. Pour garantir que l’émulation d’essais cibles génère des preuves fiables et exploitables, il est crucial de mieux comprendre les sources de variabilité dans les estimations des effets du traitement. Les deux principaux objectifs du présent projet sont donc :
1. Explorer comment émuler au mieux des ECRs en utilisant différentes sources de données observationnelles (données médico-administratives vs dossiers médicaux électroniques, provenant de différents pays), et évaluer la reproductibilité (inter-équipes) et la réplicabilité (inter-bases) de l'émulation.
2. Évaluer la variabilité des estimations des effets en fonction des choix méthodologiques, et déterminer lesquels de ces choix influencent, et dans quelle mesure, la différence de résultats entre l'ECR et l'essai émulé.

Le projet que nous proposons s’articule en cinq étapes : tout d'abord, nous définirons les questions causales de vingt ECR précédemment émulés par l'initiative RCT-DUPLICATE, et décrirons le processus d'émulation pour chaque composante essentielle (par ex, critères d'éligibilité, traitement, début et durée du suivi, critères de jugement, etc.). Nous évaluerons la faisabilité d'émuler ces essais cibles en utilisant deux sources de données : le Système National des Données de Santé (SNDS) français et la Clinical Practice Research Datalink (CPRD) du Royaume-Uni. Les analyses inférentielles seront ensuite menées par différentes équipes, et nous évaluerons la réplicabilité (deux équipes différentes utilisant deux sources de données différentes) et la reproductibilité (deux équipes différentes, même source de données) des émulations. Dans le quatrième workpackage, nous évaluerons la vibration de l’effet pour quantifier l'impact des choix méthodologiques sur la stabilité des résultats et sur la robustesse des conclusions. Enfin, nous souhaitons développer un outil qui permettra de donner un ordre de grandeur de la taille de l'échantillon requise pour la TTE, par rapport à celle de l'ECR cible.

Ce projet produira des résultats originaux sur la reproductibilité et la réplicabilité des études émulées utilisant des bases de données de santé européennes. Il fournira également des outils pour éviter les pièges méthodologiques lors de l'émulation d'essais cibles à partir de données observationnelles. Tout cela fournira des informations clés sur la fiabilité de ces approches pour dans la prise de décision.