Thérapies ciblées pour les malformations vasculaires secondaires à une mutation somatique du gène KRAS – TRAS

Les malformations artérioveineuses (MAV) sont causées par des mutations génétiques, qui peuvent être soit héréditaires, et donc potentiellement transmises dans la famille, soit somatiques c’est-à-dire sporadiques lorsqu'elles sont acquises au cours du développement embryonnaire. Dans les formes sporadiques, des mutations activatrices du gène KRAS sont fréquemment observées, en particulier dans les MAV impliquant la vascularisation cérébrale. Les mécanismes d’apparition et de progression des MAV induites par des mutations somatiques du gène KRAS ne sont pas bien caractérisés, et il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour ces malformations. Les mutations du gène KRAS sont couramment identifiées dans les malformations vasculaires mais aussi dans les cancers, ce qui offre une opportunité de repositionnement de médicaments développés pour l’oncologie pour les patients présentant des malformations vasculaires induites par KRAS. Nous avons récemment publié deux études preuves de concept où nous avons démontré qu’il était possible de créer en peu de temps des modèles murins développant des malformations vasculaires dues à des mutations somatiques, d’identifier et de repositionner avec succès des médicaments en cours de développement en oncologie, et enfin de passer rapidement vers une application clinique. Dans le projet que nous proposons, notre objectif est de transformer la prise en charge médicale des patients atteints de MAV secondaires à une KRAS. Au cours du projet, nous développerons de nouveaux modèles précliniques de MAV induites par KRAS, nous décortiquerons les mécanismes de développement et de progression des MAV, et enfin nous identifierons de nouvelles thérapies ciblées pour offrir une médecine ultra personnalisée aux patients. À la fin du projet, nous aurons une position de leader mondial dans les soins aux patients atteints de MAV induites par KRAS et dans le reposition