Développement d’une thérapie génique ciblée vers le foie pour traiter les troubles squelettiques dans l’Hypophosphatémie liée à l'X – AAV-TrHyp

L’hypophosphatémie liée à l’X (XLH), est une maladie métabolique génétique rare qui affecte principalement les os. Il s’agit de la forme la plus fréquente de rachitisme héréditaire (1 cas sur 20 000 naissances). Elle est due à une mutation du gène PHEX, qui entraine une accumulation d’inhibiteurs de la minéralisation des os et une augmentation du taux circulant de FGF23, hormone de régulation rénale de la phosphatémie. Chez les personnes XLH, la voie de signalisation du FGF23 est anormalement activée, provoquant une altération de la production de vitamine D et la perte de grandes quantités de phosphate dans les urines, induisant l’hypophosphatémie.
XLH impacte considérablement la qualité de vie des patients en raison de manifestations précoces sévères et des complications squelettiques progressives. La prise en charge conventionnelle, basée sur des apports quotidiens de phosphate et de vitamine D active, ne suffit pas à corriger les défauts squelettiques et est souvent associée à des effets secondaires néphrotoxiques. Bien que la thérapie par burosumab un anticorps monoclonal anti-FGF23 ait démontré son efficacité chez le plus jeunes patients, son administration à vie, son coût élevé et le risque de formation d’anticorps anti-médicament soulignent la nécessité de stratégies thérapeutiques alternatives.
Le projet AAV-TrHyp explore une approche innovante de thérapie génique utilisant un vecteur viral adéno-associé (AAV) ciblant le foie pour corriger la XLH en bloquant l’excès de FGF23. Contrairement aux thérapies conventionnelles ciblant les cellules osseuses ou rénales, cette stratégie exploite la capacité du foie à synthétiser des protéines pour produire un inhibiteur compétitif du FGF23 (cFGF23), modulant ainsi les voies de signalisation osseuse et inversant les manifestations de la maladie. Les études de preuve de concept menées sur des souris Hyp-Duk, un modèle murin de la XLH, ont démontré la faisabilité et le potentiel thérapeutique de la thérapie génique AAV-cFGF23, avec une amélioration significative de la minéralisation osseuse. Le projet vise maintenant à poser les bases de la transition vers une application clinique à travers deux objectifs principaux : (1) Démontrer l’innocuité et l’efficacité à long terme dans le modèle murin, tout en explorant les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’efficacité de la thérapie génique, (2) réaliser une étude d’efficacité chez des primates non humains.
Tout en approfondissant les connaissances sur la signalisation du FGF23 et l’efficacité de la thérapie génique, AAV-TrHyp pourrait offrir un traitement curatif de la XLH, représentant ainsi une alternative révolutionnaire aux thérapies actuelles à vie