Ciblage du récepteur purinergique P2X7 dans les maladies pulmonaires interstitielles – CURE-ILD

Les pneumopathies interstitielles diffuses (interstitial lung diseases-ILD), caractérisées par une inflammation et une fibrose des parois alvéolaires, ont un impact majeur sur la qualité de vie et le pronostic des patients. La fibrose pulmonaire idiopathique se caractérise par une fibrose importante, tandis que d'autres ILD, comme l'ILD liée aux connectivites (CTD-ILD), présentent souvent une fibrose moins étendue mais une importante inflammation. Les ILD fibrosantes et inflammatoires sont des maladies dévastatrices pour lesquelles il n’existe aucun traitement curatif, soulignant la nécessité de concevoir de nouveaux médicaments et des stratégies thérapeutiques innovantes.
Nous avons démontré que notre modulateur allostérique positif (HEI3090) du purinorécepteur P2RX7, breveté, qui active l'axe eATP/P2RX7/NLRP3/IL-18/IFN-g, réduisait considérablement l'inflammation pulmonaire et la fibrose dans le modèle murin induit par la bléomycine.
Le projet CURE-ILD vise à identifier les propriétés anti-inflammatoires (WP1) et antifibrosantes (WP2) du HEI3090 dans des modèles expérimentaux complémentaires d’ILD avec ou sans composante inflammatoire et dans des modèles de co-cultures organotypiques et d’explants pulmonaires ex vivo de patients atteints d’ILD (WP3). Le projet vise aussi à caractériser les mécanismes d'action de HEI3090 sur l'activité biologique de P2RX7 en déterminant ses relations structure/activité afin de concevoir un médicament optimisé pour de futurs essais chez l’homme (WP4).
Le projet CURE-ILD, qui implique un groupe multidisciplinaire de chercheurs (biologistes, chimistes et cliniciens) ayant une solide expérience à la fois sur P2RX7 et sur l'inflammation et la fibrose pulmonaires, sera mené dans deux instituts de recherche (INFINITE et IRCAN) dotés de plateaux techniques performants, de modèles expérimentaux in vivo et ex vivo ainsi que des échantillons humains nécessaires à la réalisation du programme de recherche. Les savoir-faire nécessaires à ce projet sont acquis permettant de valider le potentiel de nos composés dans le traitement des ILDs.