Exploration translationnelle du rôle protecteur des indoles dans les maladies psychiatriques – InFlaPsy

Environ un milliard de personnes dans le monde souffrent de pathologies psychiatriques dont la réponse aux traitements standards reste limitée. Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques est donc urgent. Parmi celles-ci, l'inflammation est un mécanisme commun aux troubles psychiatriques. Elle est notamment modulée par le microbiote intestinal à travers la production de molécules bioactives immunomodulatrices comme les indoles, dérivés du tryptophane. Nos travaux préliminaires montrent que certains dérivés indoles sont diminués chez les patients atteints de troubles psychiatriques. Notre hypothèse est que le déficit en indoles favoriserait le développement de symptômes neuropsychiatriques, de par leur effet immunomodulateur, mais aussi en agissant sur le circuit de la récompense, très lié à l'inflammation cérébrale. Grâce à des approches précliniques, nous étudierons les mécanismes d'action des indoles sur l'inflammation cérébrale et la transmission dopaminergique par l'intermédiaire des récepteurs AhR et dopaminergique D2. Nous testerons leur effet protecteur dans un modèle murin de dépression sur les altérations comportementales et sur la neurotransmission dopaminergique. Sur le plan clinique, nous utiliserons des approches métabolomiques afin de déterminer, sur des cohortes de patients psychiatriques (dépression, trouble bipolaire, schizophrénie), les niveaux sanguins des indoles et d'autres molécules bioactives produites par le microbiote. Grâce aux données déjà collectées sur ces cohortes (symptômes neuropsychiatriques, marqueurs immuno-métaboliques…), nous évaluerons si les indoles sont un biomarqueur associé à un phénotype clinique spécifique (sévérité, sous-type, évolution, etc.). Ce projet permettra de mieux comprendre l’implication des métabolites microbiens dans les processus inflammatoires associés aux troubles psychiatriques et de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées, basées sur les métabolites bactériens.