Correction du développement cérébral postnatal dans le Syndrome de Coffin-Lowry – RSK-ue

Le syndrome de Coffin-Lowry (SCL) est une maladie génétique rare caractérisée par une déficience intellectuelle. À ce jour, il n'existe aucun traitement préventif ou curatif pour ce syndrome. Le CLS est causé par des mutations du gène Rsk2 qui code la protéine kinase RSK2. RSK2 agit à la fin de la voie de signalisation ERK/MAPK et régule également cette voie via une rétroaction négative. Dans notre équipe, nous avons commencé à caractériser le rôle de RSK2 dans le développement cérébral au cours de la période postnatale. En utilisant un modèle murin du SCL (souris rsk2-KO), nous avons mis en évidence une microcéphalie secondaire transitoire, apparaissant dès l’âge de 14 jours (P14), associée à des défauts cellulaires dans le développement de l’hippocampe et du cervelet. Nous avons également identifié un retard transitoire du développement sensorimoteur et des altérations cognitives. Nos résultats ont également révélé que l'absence de RSK2 conduit à une sur-activation de la voie ERK/MAPK dès P14. Ainsi, l’absence de RSK2 modifie la chronologie de certains processus développementaux, ce qui pourrait expliquer le retard de développement cérébral et les déficits cognitifs associés. Dans ce nouveau projet, nous approfondirons l’identification des mécanismes cellulaires et moléculaires altérés au sein de l’hippocampe et du cervelet chez la souris modèle au cours de la période postnatale. D’un point de vue translationnel, nous développerons et étudierons des modèles organoïdes cérébraux portant des mutations spécifiques de Rsk2 (mutations non sens et faux sens) et qui chez les patients, conduisent, soit à une altération de l’activité kinase de RSK2, soit à la perte de RSK2. Cette approche nous permettra de déterminer les altérations cellulaires et moléculaires liées à ces types de mutations, qui se mettent en place au cours du développement cérébral. Enfin, chez les souris juvéniles modèle du SCL, nous développerons, pour la première fois, une approche thérapeutique administrée au plus tôt pendant la période postnatale, afin de remédier à la sur-activation d'ERK. Sur la base de la littérature sur les stratégies thérapeutiques utilisées dans les RASopathies, nous utiliserons des inhibiteurs connus pour réduire la régulation de P-ERK pendant la période postnatale précoce. Une stratégie thérapeutique complémentaire consistera à exposer les souris modèles à des conditions environnementales enrichies, ce qui devrait permettre de corriger le développement et le fonctionnement de l'hippocampe ainsi que du cervelet et, en conséquence, de prévenir ou de compenser la genèse des déficits sensori-moteurs, comportementaux et cognitifs. En parallèle, nous évaluerons le potentiel translationnel de notre approche pharmaceutique à l’aide de nos modèles organoïdes.