Glomérulonéphrite extramembraneuse associée à PLA2R1: de la physiopathologie à de nouveaux traitements – PLA2R1-MN

La glomérulonéphrite extramembraneuse (GEM) est une maladie rénale autoimmune rare mais grave, caractérisée par la présence de complexes immuns au niveau de la membrane basale glomérulaire, entraînant des lésions des podocytes et une protéinurie massive. En 2009, le partenaire 1 a découvert que PLA2R1 était l’autoantigène principal de la GEM chez l'adulte. D'autres autoantigènes ont ensuite été identifiés par les partenaires 1 et 2, couvrant désormais 90% de toutes les formes de GEM. Cela a conduit à un changement de paradigme dans les soins prodigués aux patients, avec des tests commerciaux utilisés dans le monde entier pour le diagnostic et le suivi de la maladie.

Malgré ces avancées cliniques majeures, certains mécanismes clés de la physiopathologie de la GEM restent inconnus. Nos découvertes les plus récentes montrent que 1/ les patients ont 2 types d'autoanticorps circulants qui ciblent des épitopes immunodominants dans 2 domaines de PLA2R1, et 2/ la forme membranaire de PLA2R1 est convertie en forme soluble par clivage protéolytique. Ces résultats soulèvent de nouvelles hypothèses et ouvrent de nouvelles voies pour une médecine plus personnalisée.

Le projet comprend 3 parties (WP) interdépendantes pour 4 partenaires français dont l'expertise va de la biochimie aux investigations cliniques. Le WP1 analysera l'interaction PLA2R1-anticorps, jusqu'à l'identification d'inhibiteurs pouvant avoir des applications thérapeutiques. Le WP2 analysera la contribution respective des deux formes de PLA2R1 dans la réponse immunitaire et les lésions des podocytes. Le WP3 déterminera la structure du PLA2R1 membranaire et soluble sous forme libre et en complexe avec les autoanticorps des patients.

Le projet devrait permettre de mieux comprendre la physiopathologie de la GEM associée à PLA2R1, et les mécanismes découverts pourraient être applicables à d'autres autoantigènes de la GEM. Il pourrait aussi déboucher vers de nouvelles stratégies de soin pour les patients.