Caractérisation du tropisme pathologique des variants de TDP-43 – TARTROPISM

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative fatale affectant les neurones moteurs (NMs) supérieurs et inférieurs. Dix pourcents des formes sont dites génétiques avec la présence de mutations affectant des gènes impliqués dans différents processus cellulaires clés. La protéine TDP-43 est retrouvée agrégée sous forme d’inclusions pathologiques dans plus 97% des cas de SLA. Une cinquantaine de variants pathologiques responsables de SLA touchant le gène TARDBP codant la protéine TDP-43 ont été identifiées et majoritairement distribués dans le domaine prion-like de la protéine. Nous avons récemment identifié un nouveau variant dans ce domaine (TDP-43-G376V) mais associée à une myopathie distale, sans morbidité accentuée et sans les critères classiques de SLA. Notre objectif est donc de comprendre comment et pourquoi un tel variant n’affecte pas les NMs et présente un tropisme pathologique musculaire alors que deux autres variants touchant le même acide aminé (TDP-43-G376D et G376A) sont responsables de SLA.
Nous analyserons les mécanismes moléculaires conférant cette résistance aux NMs et chercherons des facteurs modificateurs capables de supprimer la pathogénicité de ce variant dans les NMs. Des cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) dérivées de patients et des modèles transgéniques de Drosophile, seront utilisés pour évaluer l’impact fonctionnel des variants G376V, D et A dans les NMs et les cellules musculaires. Le séquençage du génome de patients porteurs de ces variants permettra d’identifier la présence de suppresseurs conduisant à un tropisme pathologique musculaire du variant G376V. Une fois identifié, l’impact de ce ou ces suppresseurs sera mesuré sur des NMs dérivés d’iPSC ou de modèles transgéniques de Drosophile G376D et G376A.
Caractériser l’impact de ces variants permettra (1) de comprendre les effets pléiotropes des variants TARDBP et (2) d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre la maladie.