Répression des destins alternatifs dans la spécification neuronale – ALT-F-R

Le bon fonctionnement du système nerveux humain repose sur la génération de multiples types neuronaux, précisément organisés. Une perturbation de cette composition cellulaire a été associée à de troubles du neurodéveloppement, incluant notamment les troubles du spectre autistique. Cette diversité neuronale émerge au cours du développement par l’action combinatoire de facteurs de transcription, qui spécifient le destin des cellules progénitrices dans le tube neural en formation. Ce processus repose non seulement sur l’activation de déterminants spécifiques de types cellulaires, mais également sur la répression active de destins alternatifs. Plusieurs niveaux de régulation épigénétique—tels que la méthylation de l'ADN et des histones ainsi que l’accessibilité de la chromatine— sont connus pour orchestrer cette répression. Cependant leurs interactions croisées, ainsi que les mécanismes permettant de cibler, en fonction du contexte cellulaire, des loci génomiques spécifiques restent largement méconnus.
Déchiffrer comment ces mécanismes répressifs façonnent le développement neuronal humain—et comment leur altération contribue à des pathologies—constitue un défi. Cependant, les avancées récentes des approches transcriptomiques en cellules uniques et des techniques d’épigénomique, ainsi que le développement de modèles organoïdes, offrent une opportunité sans précédent d’explorer ces questions. Dans ce projet, nous exploiterons ces technologies de pointe, en utilisant des modèles organoïdes cérébelleux et spinaux que nous avons mis au point.
En guise de point d’entrée moléculaire, nous nous concentrerons sur PRDM13, un répresseur de destins cellulaires alternatifs, impliqué dans une pathologie rare du neurodéveloppement, l’hypoplasie pontocérébelleuse (PCH type 17). PRDM13 appartient à la famille de protéines PRDM, connues pour agir de façon séquence-spécifique sur la méthylation des histones, soit directement, soit via des interactions avec d’autres facteurs épigénétiques. Des études de perte de fonction sur des modèles animaux indiquent que, dans le cervelet et la moelle épinière, PRDM13 assure la spécification des destins GABAergiques, et ce en réprimant l’expression de déterminants glutamatergiques. Ces éléments soutiennent l’hypothèse selon laquelle PRDM13 pourrait agir comme un acteur de la répression épigénétique active, canalisant les trajectoires de différenciation cellulaire de façon appropriée au contexte. Toutefois, l'étendue complète de son rôle—en particulier dans le développement neuronal humain—ainsi que les règles qui gouvernent sa fixation sur des loci spécifiques ou la nature exacte de son action sur la chromatine restent à élucider.
Nos résultats préliminaires, obtenus à partir de modèles d’organoïdes mutants pour PRDM13 que nous avons générés, démontrent leur potentiel à capturer des altérations clés de la régulation transcriptionnelle associées à la perte de fonction de PRDM13. En utilisant ces modèles, et en exploitant nos expertises complémentaires en ingénierie génétique, multi-omique à cellule unique, épigénomique fonctionnelle et protéomique, nous visons dans ce projet à déterminer précisément comment PRDM13 module l’état de la chromatine et, par conséquent, influence les trajectoires de destinée cellulaire.
Cette recherche fournira des connaissances essentielles sur les mécanismes épigénétiques répressifs qui canalisent la différenciation neuronale. Compte tenu du lien croissant entre les troubles du neurodéveloppement et les altérations de la machinerie épigénétique, ainsi que des défis liés à l’interprétation des variants du génome non codant, nos résultats auront également des implications plus larges, au-delà des pathologies associées à PRDM13, pour une meilleure compréhension de ces troubles.