Identifier la population neuronale responsable des conséquences à long terme de la douleur – DECODE-PAIN

La douleur est une expérience désagréable qui est fortement associée aux troubles de l’humeur lorsqu’elle devient chronique. Afin de répondre à ce problème majeur, tant sur le plan sociétal que médical, nous proposons un programme de recherche ambitieux visant à identifier les populations neuronales corticales impliquées dans l’encodage des informations nociceptives et comment ces populations contribuent à la chronicisation de la douleur et aux comorbidités associées comme les troubles anxio-dépressifs. Le cortex cingulaire antérieur (CCA ou ACC) est l’une des structures corticales clés dans le traitement de la douleur. De nombreuses études cliniques et précliniques, ainsi que les travaux issus de notre consortium, ont démontré que l’ACC constitue un hub central pour la composante émotionnelle de la douleur, et en particulier pour l’apparition des troubles anxio-dépressifs associés aux douleurs chroniques. Pourtant, nous ne savons pas encore comment les neurones de l’ACC réagissent et intègrent les stimuli nociceptifs, ni la plasticité de ces neurones pendant la mise en place et le maintien des douleurs chroniques.
Nous formulons l’hypothèse qu’un ensemble de neurones au sein de l’ACC est capable de percevoir les stimuli nociceptifs et qu’il est altéré dans un contexte de douleurs neuropathiques chroniques. Enfin, nous postulons que cette altération est responsable de la genèse et du maintien de l’hypersensibilité douloureuse ainsi que de l’état anxio-dépressif associé à la douleur chronique.
DECODE-PAIN est conçu pour décoder ces ensembles neuronaux de l’ACC (ACCpain+) et démontrer leur implication dans les conséquences à long terme de la douleur chronique. DECODE-PAIN s’articulera autour de trois objectifs :
1. Caractériser les propriétés biophysiques, neurochimiques et moléculaires de ces ensembles neuronaux de l’ACC (ACCpain+).
2. Déterminer l’évolution de ces propriétés lors de la genèse de la douleur chronique et de l’état anxio-dépressif.
3. Évaluer si la régulation de ces propriétés peut inverser la douleur pathologique.
En combinant le marquage génétique dépendant de l’activité (TRAP2) et l’intégrateur ratiométrique photoactivable modulé par le Ca²? (CaMPARI), nous allons identifier et caractériser les propriétés électrophysiologique, neurochimiques et moléculaires des neurones de l’ACC activés par un stimulus douloureux (ACCpain+) et comment ces propriétés évoluent lors de la genèse de la douleur chronique et de ses conséquences anxio-dépressives. Nous identifierons également les modifications transcriptomiques de cette population en combinant la méthode virale de Translating Ribosome Affinity Purification avec des techniques de séquençage de pointe. Enfin, nous déterminerons si l’activation ou l’inhibition optogénétique des neurones ACCpain+, ainsi que la manipulation des gènes identifiés dans cet ensemble neuronal, peuvent reproduire ou inverser la douleur chronique et ses conséquences anxio-dépressives.
Grâce aux expertises complémentaires réunies au sein de notre consortium, couvrant des approches cellulaires, moléculaires et comportementales, ce projet permettra de progresser significativement dans la compréhension des mécanismes sous-jacents à la douleur chronique.
DECODE-PAIN s’inscrit dans l’axe “Sciences de la vie”, plus précisément dans le domaine CE16 “Neurosciences moléculaires et cellulaires”, et sera développé dans le cadre de l’appel PRC, réunissant trois partenaires.