Organisation fonctionnelle et structurale des complexes d’adhésion synaptiques IgLONs – AdheSyn

Le décryptage des mécanismes moléculaires qui contrôlent la formation et l'organisation des synapses entre des neurones spécifiques reste un défi majeur, non seulement en neurobiologie fondamentale, mais aussi pour la compréhension des troubles neurologiques. Même chez un animal simple comme le nématode Caenorhabditis elegans, où la connectivité neuronale a été cartographiée à la résolution de la synapse unique, la composition moléculaire de chaque synapse et les mécanismes de leur spécification demeurent largement méconnus. Dans ce projet, nous proposons de caractériser de nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans l'organisation fonctionnelle et structurale de complexes synaptiques chez C. elegans, en nous concentrant sur les molécules d'adhésion de la superfamille des immunoglobulines connues sous le nom d'IgLON.

Les IGLONs forment une famille évolutivement conservée, et interagissent entre eux via des domaines de type immunoglobuline. Ces interactions s’établissent en trans, entre deux cellules adjacentes. Leur profil d’expression dans le système nerveux central des mammifères et leur détection aux synapses par des approches biochimiques suggéraient une fonction synaptique. Cependant cette hypothèse n’avait jamais été validée au niveau moléculaire.

En utilisant C. elegans, nous avons démontré pour la première fois que les IgLONs établissent des interactions trans-synaptiques in vivo, qui contrôlent l’organisation des assemblages synaptiques. L’aspect le plus original de nos données réside dans le fait que l’IgLON présent sur la membrane postsynaptique se lie physiquement à un récepteur nicotinique de l’acétycholine (nAChR), permettant son recrutement aux synapses.

Nos données placent ce complexe d'adhésion tripartite (IgLON-IgLON-nAChR) au centre de l'assemblage synaptique. Cependant notre modèle moléculaire actuel n’explique pas comment ce complexe se multimérise, comment il communique avec les molécules présynaptiques ou comment il est adressé à des synapses spécifiques. Pour répondre à ces questions, nous cherchons à identifier de nouveaux composants de ce complexe et à élucider les mécanismes génétiques et structuraux sous-jacents.

Nous utiliserons des méthodes de génétique, de biologie cellulaire, d’imagerie in vivo, de biochimie structurale et de biophysique pour :
1) Identifier et caractériser de nouveaux composants agissant avec les complexes IgLON. Certains de ces composants ont déjà été identifiés par des approches de génétique et de biochimie, et leur analyse préliminaire suggère un rôle synaptique essentiel.

2) Analyser la structure du complexe macromoléculaire impliquant les IgLONs. L’interaction IgLON-nAChR a été identifiée par prédiction structurale 3D et des données in vivo. Nous proposons d’établir sa caractérisation structurale par cryo-microscopie électronique. De plus, nous réaliserons la caractérisation biophysique et structurale des interactions entre les IgLONs et leur partenaires synaptiques nouvellement identifiés.

3) Explorer la diversité des complexes IgLON à différentes synapses. Les molécules d’adhésion cellulaire ont par nature des fonctions versatiles, dépendant de leurs partenaires d’interaction présents dans un contexte cellulaire donné. Nous avons détecté la présence des IgLONs dans d’autres régions synaptiques de C. elegans, ouvrant la voie à la caractérisation de complexes IgLONs dont la composition moléculaire diffère de celle du complexe déjà identifié.

Notre approche intègre l'expertise complémentaire des équipes de B. Pinan-Lucarré, biologiste cellulaire de la synapse chez C. elegans, et d'E. Özkan, biologiste structural qui s'intéresse depuis longtemps aux IgLONs chez les invertébrés. Nos équipes sont particulièrement bien placées pour comprendre les déterminants moléculaires qui régissent les assemblages synaptiques précis et sélectifs, soutenant la formation, le maintien et la fonction synaptique.