Coopération entre les sources de Reelin dans l'architecture et la connectivité corticale – REWIRE

Les troubles du neurodéveloppement (TNDs) présentent de nombreuses altérations génétiques et transcriptomiques communes, malgré une vaste diversité de phénotypes cliniques. Plusieurs données récentes suggèrent que certaines populations cellulaires sont spécifiquement altérées dans les TNDs, soulevant l’idée que des déficits communs mais survenant dans des populations spécifiques puissent être à l’origine de la diversité des TNDs. La glycoprotéine Reelin (Reln) représente un candidat idéal pour tester cette hypothèse. En effet, elle est associée à la plupart des TNDs, contrôle des étapes cruciales du développement cortical (de la migration neuronale à la plasticité synaptique) et est secrétée de façon séquentielle par plusieurs populations neuronales d’origines et de profils moléculaires variés. De plus, les niveaux corticaux de Reln sont modulés par l’exposition au stress, même si l’origine cellulaire de ces déficits reste inconnue. Nous avons de solides données préliminaires basées sur des modèles génétiques conditionnels, suggérant que les différentes populations sécrétant la Reln contrôlent des aspects distincts et complémentaires du développement cortical et du comportement. Ainsi, notre projet vise à élucider le paradoxe entre la similarité génétique et la diversité clinique des TNDs. Pour ce faire, nous caractériserons les rôles spécifiques des populations sécrétant la Reln au cours de périodes critiques du développement cortical tout en analysant la spécificité de leur vulnérabilité aux stress environnementaux. Nous évaluerons aussi la transférabilité de nos résultats chez l’homme en analysant des tissus corticaux de patients autistes et schizophrènes. L’ensemble de ce projet représente une opportunité unique pour mieux comprendre les mécanismes fondamentaux régissant l’articulation entre les populations sécrétant la Reln dans le développement cortical et le comportement, et ouvrira de nouvelles perspectives de traitements et/ou de prévention ciblées pour les TNDs.