Pour une meilleure compréhension de la narcolepsie via l'immunologie et les omics – Narcoimmunomics

La narcolepsie de type 1 (NT1) est une maladie rare et chronique, marquée par une somnolence diurne excessive et des épisodes de cataplexie. Elle est causée par la perte sélective des neurones hypothalamiques producteurs d’orexine, entraînant des taux bas d’orexine-A dans le liquide céphalorachidien (LCR). L’association étroite entre la NT1, l’allèle HLA-DQB1*06:02, et certains facteurs déclencheurs comme la vaccination contre le virus H1N1 de 2009, suggère une origine auto-immune. Nos études sur des modèles animaux appuient cette hypothèse et montrent que les T CD4+ initient l'inflammation hypothalamique. Chez les patients NT1, une augmentation des lymphocytes T CD4+ spécifiques de l’orexine a été observée, renforçant ainsi l’hypothèse auto-immune. Toutefois, il reste à déterminer si ces anomalies immunitaires sont des causes ou des conséquences de la maladie.
Notre recherche a pour objectifs (i) d’identifier les mécanismes immunitaires impliqués dans la destruction des neurones à orexine et (ii) d’isoler et analyser les lymphocytes T clonaux pour identifier les auto-antigènes et les mécanismes effecteurs clés.
Dans notre centre de référence, les patients NT1 sont soumis à une évaluation clinique et biologique complète, incluant le typage HLA et la mesure de l’orexine dans le LCR, avec biobanking de sérum, LCR et PBMCs. Des sujets témoins sont également inclus pour des études comparatives.
Nous utiliserons la protéomique à grande échelle par aptamères et la transcriptomique unicellulaire pour explorer les altérations neuro-immunitaires dans le LCR, ainsi que l’analyse du répertoire des TCR. Nous évaluerons également la spécificité antigénique des lymphocytes T CD4+ et validerons ces résultats dans le sang, surtout au début de la maladie. Notre but est de mieux comprendre les mécanismes neuro-immunitaires à l’origine de la destruction des neurones à orexine dans la NT1 afin de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le système immunitaire.