Dynamiques neurocognitives spécifiques d'isoformes de dystrophine et stratégies thérapeutiques de précision dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker – MIND-DMD

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et la dystrophie musculaire de Becker (BMD) sont des maladies neuromusculaires causées par des mutations du gène DMD, entraînant un déficit gradué en dystrophine. Bien que la faiblesse musculaire progressive soit la manifestation principale, les déficits cognitifs sont de plus en plus reconnus comme comorbidités. Les fonctions neurologiques précises des isoformes de la dystrophine restent cependant mal définies, limitant ainsi le développement de thérapies ciblées pour les troubles cognitifs des patients.
Notre étude est fondée sur un panel unique de quatre modèles de rats génétiquement modifiés par édition génomique, reproduisant des mutations humaines parmi les plus fréquentes : duplication des exons 10-17, délétion de l’exon 45 et délétion de l’exon 52 pour la DMD, ainsi qu'une délétion des exons 45-47 pour la BMD. Ces modèles isogéniques, développés sur l'unique fonds génétique non consanguin Sprague Dawley, plus propice aux études translationnelles, offrent un panel génétique sans précédent pour analyser de façon robuste les rôles distincts des isoformes Dp427 et Dp140 dans le cerveau, tout en conservant une diversité génétique plus proche de celles des patients que ne le font les modèles consanguins de souris.
Grâce à des technologies de pointe incluant l’analyse comportementale assistée par intelligence artificielle, l’imagerie PET scan et le séquençage du transcriptome à l'échelle de la cellule unique, nous caractériserons de manière systématique le phénotype comportemental et cognitif des rats, ainsi que les mécanismes moléculaires sous-jacents. Cette approche intégrative vise à identifier les processus pathogènes spécifiques aux isoformes, découvrir de nouveaux biomarqueurs et cartographier les réseaux cellulaires altérés dans les régions cérébrales clés.
Afin d’évaluer la réexpression postnatale de la dystrophine comme stratégie thérapeutique, nous utiliserons des technologies de transfert de gène, incluant des binômes de vecteurs AAV et des nanoparticules dérivées de vésicules extracellulaires de microalgues, pour délivrer des constructions optimisées de midi-dystrophine. Cette approche nous permettra d’évaluer le potentiel de restauration comportementale et cognitive et d’apporter des informations essentielles sur la plasticité cérébrale postnatale en réponse à la restauration de la dystrophine.
En exploitant des données d’expression et des analyses fonctionnelles issues de ces modèles génétiques, nous visons à préciser les contributions spécifiques des Dp427 et Dp140 à l’architecture synaptique, tout en mettant en évidence d’autres mécanismes pathogéniques.
Ce travail contribuera non seulement à une meilleure compréhension des rôles de la dystrophine dans le système nerveux central, mais aussi au développement de stratégies thérapeutiques adaptées aux différentes classes de mutations. Nos résultats auront des implications importantes pour la DMD et la BMD, avec le potentiel d’orienter les futurs essais précliniques et cliniques ciblant les déficits comportementaux et cognitifs chez les patients atteints.