Trafic apical dans les progéniteurs neuronaux en conditions normale et pathologique – APICAL-TRAFFIC

Ce projet explore certains mécanismes peu étudiés du développement du cerveau. Les cellules gliales radiaires apicales sont des cellules souches clés nécessaires au développement du cortex cérébral, influençant grandement l'architecture et la fonction finales du cerveau. Il s'agit de cellules polarisées avec des processus et des attachements apicaux (ventriculaires) et basaux (superficiels). Ce projet se concentre sur l'extrémité apicale, qui contient des protéines et des lipides essentiels à la prolifération, à l'attachement cellulaire et à la polarité. Ce compartiment cellulaire est important pour plusieurs raisons. Il permet une communication avec le liquide céphalo-rachidien. En outre, des troubles du développement cortical (par exemple l'hétérotopie associée à une épilepsie sévère et à une déficience intellectuelle) peuvent résulter de la perte des attaches apicales. L'évolution du néocortex est également associée à une augmentation de la glie radiaire basale, se présentant généralement sans attache apicale. Les mécanismes de ces changements ayant un impact sur les extrémités apicales de la glie radiaire ne sont pas clairs. Nous supposons que le trafic des protéines et des lipides joue un rôle essentiel.
Nos données préliminaires fournissent de nouveaux points d'entrée pour étudier la dynamique des processus apicaux. Nous avons identifié des mutations rares chez des patients atteints d'hétérotopie, d'épilepsie et/ou de déficience intellectuelle, mettant en évidence des protéines influençant le trafic cellulaire. Il s'agit notamment d'une lectine galactoside-binding soluble 3 binding protein, LGALS3BP, ainsi que d'une céramide synthase, CERS6, qui n'avait jamais été étudiée auparavant au cours du développement cortical. Les mutations de LGALS3BP perturbent la biogenèse des vésicules extracellulaires et dérégulent les protéines de transport, altérant la sécrétion et la composition extracellulaire. La famille des protéines régulatrices des lipides CERS, localisées dans les compartiments sécrétoires, influence la composition des membranes et la localisation des protéines, ainsi que les voies de signalisation. Ces protéines sont susceptibles de jouer un rôle central dans la biologie des cellules gliales radiaires.
Les intérêts convergents des laboratoires Francis (Paris) et Cappello (Munich) nous amènent à développer et à caractériser des modèles in vitro et in vivo pour disséquer et comparer les rôles de ces protéines. Nous collaborons étroitement avec le laboratoire de Bahi-Buisson (Paris) pour l'identification de nouveaux variants génétiques chez les patients atteints de malformations corticales. Nos laboratoires sont particulièrement reconnus dans les domaines du développement cortical et de la malformation corticale, avec des travaux antérieurs qui convergent vers le décryptage des voies de biologie cellulaire perturbées dans les cellules progénitrices corticales et les neurones.
Les objectifs de ce nouveau projet (organisé en trois groupes de travail, WPs, chacun impliquant plusieurs groupes) sont d'évaluer et d'identifier :
1. Le trafic antérograde dans la glie radiaire apicale, en se concentrant sur les mécanismes sécrétoires et les membranes apicales
2. Le trafic rétrograde dans les mêmes cellules, en se concentrant sur l’endocytose et l’assimilation des vésicules
3. De nouvelles mutations dans les gènes de trafic donnant lieu aux atteintes neurodéveloppementales.
Un objectif important est de comparer et d'étudier systématiquement le trafic, les membranes et les organites de la glie radiaire apicale incorporant différentes mutations de patients. Nos études combinées révéleront de nouvelles données substantielles sur le rôle du trafic des protéines et des lipides dans le développement et la fonction du système nerveux. Nous identifierons des variants pathogènes pour aider à diagnostiquer et à classer les malformations corticales et troubles du neurodéveloppement chez les patients.