Décortiquer comment deux méthyltransférases de Legionella pneumophila manipulent les fonctions nucléaires des cellules hôtes – Leg2MET

L. pneumophila est un pathogène intracellulaire qui a évolué avec des hôtes eucaryotes, notamment des protozoaires aquatiques. Sa capacité à coloniser les cellules phagocytaires lui permet d'infecter les macrophages pulmonaires et de provoquer la maladie du légionnaire. Cette co-évolution a conduit à l'acquisition de protéines de type eucaryote, qui sont sécrétées dans le cytosol de la cellule hôte afin de subvertir ses fonctions à l'avantage de la bactérie. Nous avons montré que certains de ces effecteurs, appelés nucléomodulines, ciblent le noyau cellulaire où ils modifient directement la chromatine. L'étude de ce mimétisme moléculaire employé par L. pneumophila permet de mieux comprendre comment cette bactérie détourne la réponse de la cellule hôte.
L'objectif de ce projet est de comprendre comment L. pneumophila détourne les fonctions nucléaires de la cellule infectée en étudiant plus spécifiquement deux effecteurs de type méthyltransférases nouvellement identifiés. Des résultats préliminaires montrent que ces deux effecteurs ciblent des histones ainsi que des non-histones. Il est intéressant de noter que, pour l'un d'entre eux, les prédictions structurelles ne permettent pas d'identifier un domaine méthyltransférase connu, ce qui suggère la possibilité d'une nouvelle découverte dans le domaine de la biochimie des méthyltransférases. De plus, l'autre effecteur a un impact sur la dynamique des organites nucléaires sans membrane (MLOs). Nous proposons ici, en combinant l'expertise complémentaire de trois groupes internationalement reconnus, de mener une étude approfondie de ces deux effecteurs en analysant leurs propriétés enzymatiques et leur structure, dans le but de comprendre leur fonction au cours de l'infection, d'identifier des cibles chez l’hôte et d'explorer leurs interactions potentielles au sein de la cellule infectée.
Nous espérons identifier comment la cellule adapte sa dynamique nucléaire pour répondre à l'infection de pathogènes intracellulaires.