Neutraliser l'échappement immunitaire de T. gondii pour faciliter le contrôle du parasite par les lymphocytes T dans le cerveau. – DEFEND

Les infections chroniques du cerveau peuvent entraîner de graves dommages cérébraux, notamment en cas d'immunosuppression. Les infections persistantes, comme celle causée par Toxoplasma gondii (T. gondii), peuvent également contribuer à des maladies neurologiques impliquant la neuroinflammation, telles que la maladie d'Alzheimer (MA). Bien que la causalité soit encore débattue, l'infection par T. gondii a été associée à différentes pathologies neurocognitives. Dans des modèles murins, notre consortium a rapporté que l'infection latente par T. gondii cause des déficits de mémoire spatiale dépendants de l'IL-1, et accélère le déclin cognitif dans un modèle de MA.
Un défi de l’infection chronique par T. gondii est l'absence de traitement permettant d’éliminer les stades latents. Bien que les médicaments antiparasitaires ciblent efficacement les tachyzoïtes (responsables de la dissémination en phase aiguë et de la réactivation), ils n'agissent pas sur les bradyzoïtes contenus dans les kystes, rendant impossible l'élimination de l'infection latente et des risques associés. Les neurones sont un réservoir majeur de kystes dans le cerveau, et nos recherches antérieures ont montré que les lymphocytes T (LT) CD8+ jouent un rôle crucial pour la surveillance immunitaire du parasite dans le cerveau en phase chronique. Cependant, nos données préliminaires suggèrent que les neurones infectés par des kystes ne présentent pas efficacement via les molécules du CMH I, les antigènes dérivés de bradyzoïtes aux LT CD8+. Plus précisément, nos résultats indiquent que les neurones infectés par des bradyzoïtes sont incapables d’augmenter le CMH I en réponse à des signaux inflammatoires comme l'IFN-gamma, en partie à cause de protéines envoyées par le parasite dans la cellule infectée, dont une qui pirate un mécanisme épigénétique de répression de gènes dans le neurone infecté.
Les objectifs du projet PRC DEFEND sont de mettre en lumière les mécanismes par lesquels les neurones infectés par des bradyzoïtes échappent à la reconnaissance par les LT CD8+, notamment via la répression épigénétique du CMH de classe I dans les neurones. En outre, ce projet permettra d'explorer de nouvelles approches pharmacologiques destinées à contrer cet échappement, de façon à «booster» la détection du parasite par les LT CD8+, ce qui pourrait conduire à une réduction du nombre de kystes et, in fine, à une atténuation des troubles neurologiques induits par l’infection T. gondii.