Décrypter le contrôle épigénétique du développement et de la fonction des cellules T innées ab – Epi-Tinn

Les cellules Tab innées sont une population de lymphocytes T qui acquière des fonctions effectrices directement au cours du développement thymique, indépendamment de l'exposition aux agents pathogènes. Ces cellules jouent des rôles cruciaux dans la réparation tissulaire et les réponses immunes contre les bactéries, les virus et les cellules tumorales du fait de leur abondance, leur positionnement dans les organes non-lymphoïdes, leur réponse rapide après stimulation et leurs fonctions versatiles. Ces propriétés uniques sont programmées au cours de la différentiation thymique par le facteur de transcription promyelocytic leukemia zinc-finger protein (PLZF, codé par le gène ZBTB16) mais les mécanismes d’action et le rôle de PLZF dans les fonctions des cellules T innées dans les organes périphériques restent mal compris, principalement par manque d’outils et de technologies appropriées.
Notre projet vise à découvrir les cibles directes et les co-régulateurs de PLZF dans deux populations majeures de cellules T innées (les lymphocytes MAIT et iNKT), au cours de leur développement thymique et dans les organes périphériques, en utilisant des approches moléculaires de pointe et un modèle murin innovant permettant la délétion inductible de PLZF. Les cellules T innées murines et humaines seront étudiées en parallèle pour s’assurer de la translatabilité de nos découvertes. De plus, nous déterminerons le rôle de PLZF dans la capacité des lymphocytes MAIT et iNKT à résider dans les organes non-lymphoïdes et à répondre rapidement aux stimulations. Enfin, le rôle de PLZF dans le contrôle des fonctions des cellules T innées sera déterminé dans deux modèles permettant d’évaluer les fonctions de réparation tissulaire et antimicrobiennes des cellules T innées in vivo.
Dans l’ensemble, ce projet rassemble des expertises complémentaires en biologie des cellules T innées et en épigénétique pour élucider les mécanismes par lesquelles PLZF, un régulateur transcriptionnel clef, influence le développement et la fonction de populations immunitaires majeures, chez la souris et chez l’humain. Nos approches innovantes ont la capacité de révéler la régulation épigénétique des cellules T innées avec un degré de profondeur et de résolution sans précédent. PLZF étant impliqué dans le développement des cellules lymphoïdes innées et de certaines cellules T gd, le projet Epi-Tinn pourrait identifier de nouvelles cibles pour la modulation spécifique de nombreuses populations immunitaires à fort intérêt clinique chez l’humain.