Signalisation via l'Adenosine MonoPhosphate cyclique dans la biologie de Mycobacterium abscessus et comme cible thérapeutique – MabsCAMP

Le projet MabsCAMP vise à étudier le rôle de la signalisation par l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) chez Mycobacterium abscessus (Mabs), un pathogène émergent causant de graves infections pulmonaires, en particulier chez les patients atteints de mucoviscidose. Mabs est un pathogène difficile à éliminer en raison de son extrême résistance aux antibiotiques ; les traitements actuels durent jusqu'à deux ans et présentent un faible taux de réussite. Chez l'hôte, Mabs évolue dans divers environnements, tels que des biofilms à la surface de l'épithélium pulmonaire ou dans des macrophages, et adapte son métabolisme en conséquence. Cela conduit à des bactéries présentant une tolérance phénotypique aux antibiotiques (une capacité accrue à survivre au traitement sans être résistante), et augmente le risque de rechute ou d’émergence de résistance.
Chez de nombreuses espèces bactériennes, l’AMPc est un messager secondaire qui contribue à la formation de biofilms et à l'adaptation aux stress, y compris aux antibiotiques. L'AMPc est formé à partir de l'ATP par les adénylate cyclases (AC) et est dégradé par des phosphodiestérases dédiées (PDE). L'AMPc se lie à des régulateurs transcriptionnels pour modifier l'expression des gènes ou à des enzymes catalysant des modifications post-traductionnelles de protéines cibles pour moduler leur activité. Le génome de Mabs code pour cinq AC, une PDE et au moins trois protéines liant l'AMPc. Cependant, le rôle de l'AMPc dans la biologie de Mabs reste inconnu. MabsCAMP explorera le rôle de l'AMPc dans l'adaptation des Mabs à l'hôte et aux antibiotiques.
MabsCAMP est organisé en quatre objectifs interconnectés et destinés à : i) cartographier les gènes et les voies métaboliques contrôlés par l'AMPc chez Mabs ; ii) examiner les conséquences phénotypiques d’altérations de la signalisation via l’AMPc, telles que la formation de biofilms, la virulence dans des modèles infectieux et la tolérance aux antibiotiques ; iii) caractériser les mécanismes moléculaires à l'origine de ces changements ; et iv) évaluer le potentiel thérapeutique de cibler le métabolisme de l'AMPc chez Mabs.
Pour atteindre ces objectifs, nous mettrons en œuvre un large panel d'expertises et de technologies complémentaires. Tout d'abord, nous déploierons plusieurs outils de génétique moléculaire afin d'obtenir des mutants de Mabs présentant un niveau altéré d'AMPc. Deuxièmement, nous utiliserons diverses approches complémentaires (microbiologie, transcriptomique, métabolomique, bioénergétique) pour explorer in vitro les conséquences de la dysrégulation de l'AMPc sur la biologie de Mabs, avec un intérêt particulier sur la tolérance aux antibiotiques, et pour évaluer la pertinence de cibler le métabolisme de l'AMPc pour lutter contre Mabs. Troisièmement, nous mettrons en œuvre divers modèles d'infection complémentaires, tels que des macrophages humains, des organoïdes de voies respiratoires dérivés de patients atteints ou non de mucoviscidose, et des embryons de poisson zèbre, afin d'explorer l'impact de la dysrégulation de l'AMPc sur l'interaction entre l'hôte et l'agent pathogène.
Cette étude aborde donc la question globale de la tolérance aux antimicrobiens, dans le contexte d'un pathogène humain émergent. Cette proposition rassemble quatre équipes de recherche internationalement reconnues d'instituts de recherche de premier plan en France et au Royaume-Uni, avec l’objectif de faire progresser la science fondamentale sur la biologie de pathogènes bactériens et d’explorer de nouvelles voies thérapeutiques.