L'étude d'une nouvelle fonction effectrice des anticorps thérapeutiques dans les poumons – TI-LAB

Les anticorps (Acs) thérapeutiques sont devenus des thérapies majeures en médecine moderne, démontrant un succès dans le traitement de maladies variées, dont la pandémie mondiale de COVID-19. Bien que les Acs anti-infectieux soient généralement administrés par voies parentérales, nos données démontrent qu’une administration locale chez la souris, dans le tractus respiratoire d’un Ac anti-Pseudomonas aeruginosa (Pa) - un pathogène d’importance majeure, associé à de nombreuses pathologies respiratoires sévères - bloque l’infection primaire et confère une protection à long terme contre les infections secondaires. Cependant, les mécanismes moléculaires responsables de ces effets sont méconnus. Nos données préliminaires indiquent que des macrophages murins dérivés de la moelle osseuse et des macrophages alvéolaires, stimulés avec des complexes immuns formés par un Ac anti-Pa et Pa (CIs mAb166-Pa) expriment un profil pro-inflammatoire, amplifié après exposition à des ligands des récepteurs Toll-like, suggérant l’induction d’une immunité entrainée (IE). L’IE correspond à la capacité de cellules immunitaires innées à se rappeler d’informations épigénétiques encodées au préalable, et qui seront mises en évidence lors d’une re-stimulation hétérologue. En utilisant des approches moléculaires, métaboliques et épigénétiques en conjonction avec des techniques omiques, notre projet (TI-LAB) démontrera tout d’abord la capacité des mAb166 à induire de l’IE dans les poumons murins et humains. De plus, TI-LAB identifiera les mécanismes moléculaires induisant l’IE en fournissant une analyse détaillée des voies de signalisations intracellulaires modulées à la suite de la reconnaissance des CIs mAb166-Pa par les récepteurs des cellules innées. Pour finir, l'induction de l'IE par un autre Ac thérapeutique ciblant le domaine ectoplasmique conservé de la protéine matrice 2 du virus de la grippe A sera étudiée afin d’étendre le concept de l'IE médiée par des Acs thérapeutiques dans les poumons. En résumé, nos découvertes caractériseront une nouvelle fonction effectrice des Acs anti-infectieux dans la mémoire et la reprogrammation du système immunitaire inné, ce qui devrait aider au design de nouveaux traitements contre les pathogènes respiratoires.