Nouveaux défauts génétiques de l'immunité dans la voie des interférons de type I à l'origine des infections virales sévères chez l'Homme – IFNGenDef

La réponse immunitaire par la voie des interférons de type I (IFN-I) est cruciale contre les infections virales. Nous avons identifié des défauts génétiques dans les voies d'induction ou de réponse aux IFN-I, responsables de pathologies comme l'encéphalite herpétique (TLR3, UNC93B1, TRIF, TRAF3, TBK1, NEMO, IRF3, TFIIIA/GTF3A, IFNAR1, TYK2, STAT1, STAT2), la pneumonie sévère grippale (TLR3, IRF7, IRF9, STAT1, STAT2), ou causée par la COVID-19 (TLR3, UNC93B1, TBK1, TRIF, IRF3, IRF7, IFNAR1, IFNAR2, TLR7, IRAK4, MYD88), ou le rhinovirus et le VRS (MDA5/IFIH1). Nous avons récemment rapporté six nouvelles variantes d’IFNAR1, monoalléliques, dominantes-négatives et hypomorphes. Nous avons démontré que certaines de ces variantes présentaient un défaut de réponse à l’IFN-a et à l’IFN-?, tandis que leur réponse à l’IFN-ß restait normale. Les patients porteurs de ces variantes ont souffert de pneumonie sévère due à la COVID-19 et d’encéphalite japonaise. Ces données indiquent une nouvelle forme de déficit partiel en IFN de type I qui affecte principalement les réponses à l’IFN-a et à l’IFN-?. Avec l’augmentation des cas, nous avons constaté que ces défauts génétiques avaient une pénétrance incomplète. En revanche, aucun défaut génétique affectant l’immunité de l’IFN de type III n’a été identifié chez l’Homme, malgré des voies de signalisation et des fonctions antivirales partagées. Nous émettons l’hypothèse que de défauts partiels dans l’immunité IFN de type I/III sont à l’origine d’une prédisposition à des infections virales sévères, en particulier pneumonies et encéphalites, chez des individus, par ailleurs sains. . Dans ce projet, nous proposons: 1) un recrutement mondial de patients pédiatriques et adultes avec infections virales sévères; 2) de rechercher de nouveaux défauts génétiques responsables de déficits dans l’immunité liée aux IFN-I ; et 3) d’identifier les ISGs impliqués dans la défense de l’hôte contre des virus spécifiques. Nos données préliminaires sont prometteuses : Nous avons identifié trois patients portant des variants bialléliques d'IFNW1, tous souffrant d'une pneumonie sévère due à la COVID-19. Nous avons également identifié neuf variantes monoalléliques d’IFNLR1 (quatre avec gain de fonction et cinq avec perte de fonction) chez 12 patients atteints de pneumonie sévère due à la COVID-19 et deux individus ayant eu des formes bénignes de la maladie. Nous prévoyons d'étudier ces variants du point de vue moléculaire, biochimique et cellulaire, afin de mieux comprendre comment les voies IFN de type I/III contrôlent les infections virales. Nous approfondirons également l’étude des mécanismes immunologiques de ces patients afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour les infections virales.