Rôles, régulation et coopération des alarmines IL-33 et TL1A dans l'initiation de l'inflammation allergique des voies respiratoires – ALARMIN-ALLERGY

L'inflammation allergique joue un rôle crucial dans les maladies allergiques telles que l'asthme et la rhinite allergique. La maladie asthmatique sévère peut entraîner une diminution de la qualité de vie et un décès prématuré. Il est donc essentiel de mieux comprendre les mécanismes qui contribuent à l'inflammation allergique des voies respiratoires et à l'asthme.

Les cytokines dérivées de l'épithélium, telles que l'interleukine-33 (IL-33), sont des acteurs majeurs de l'inflammation allergique et de l'asthme. L'IL-33, membre de la famille IL-1, est une cytokine nucléaire que nous avons découverte en 2003 (NF-HEV). Nous avons démontré que l'IL-33 est abondante dans les noyaux des cellules épithéliales et des cellules endothéliales, et fonctionne comme un signal d’alarme (alarmine), rapidement libéré en cas de dommage cellulaire pour alerter les cellules immunitaires résidant dans les tissus, telles que les cellules lymphoïdes innées du groupe 2 (ILC2s), qui produisent de grandes quantités d'IL-5 et d'IL-13.

Nous avons récemment découvert que le TL1A, un membre de la superfamille TNF, est exprimé dans l'épithélium pulmonaire chez l’homme et chez la souris, et fonctionne comme une alarmine. Nous avons montré que le TL1A coopère avec l’IL-33 pour l'induction d'ILC2s produisant de grandes quantités d’IL-9 au tout début de l'inflammation allergique pulmonaire (J Exp Med 2024). Après co-stimulation par l'IL-33 et le TL1A, les cellules ILC2 pulmonaires acquièrent un phénotype transitoire « ILC9 », caractérisé par la production simultanée de grandes quantités d'IL-9, d'IL-5 et d'IL-13. Nous avons suggéré que les alarmines épithéliales IL-33 et TL1A, ainsi que les cellules « ILC9 », fonctionnaient conjointement dans un puissant système d'alarme activé après une exposition unique à un allergène.

Les principaux objectifs du projet ALARMIN-ALLERGY sont de mieux comprendre les mécanismes précoces impliqués dans l'initiation des réponses allergiques dans les voies respiratoires, ainsi que les rôles et la régulation des alarmines IL-33 et TL1A, deux inducteurs critiques de l'inflammation allergique. Pour atteindre ces objectifs, nous utiliserons des modèles murins d'inflammation allergique des voies respiratoires et des approches multidisciplinaires (modèles murins transgéniques, tests immunologiques, biologie moléculaire et cellulaire, approches biochimiques et de spectrométrie de masse, analyses protéomiques à haut débit).

Sur la base de l'expertise scientifique et technologique complémentaire des équipes impliquées (plus de 20 ans d'expertise sur l'IL-33 ; 7 publications conjointes des membres du consortium), des outils disponibles et des résultats préliminaires déjà obtenus, nous prédisons que le projet ALARMIN-ALLERGY mènera à plusieurs avancées majeures et révélera de nouvelles stratégies pour réduire l'inflammation allergique induite par l'IL-33 et/ou le TL1A in vivo. Le projet ALARMIN-ALLERGY contribuera ainsi au développement de connaissances fondamentales afin d’améliorer la prévention et le traitement des maladies allergiques humaines.