Comprendre l'hétérogénéité du diabète de type 1 pour prédire et freiner la progression de la maladie : rôle des lymphocytes T et des cellules bêta – T1D-TBD

Dans le diabète de type 1 (DT1), les cellules bêta (CB) sont détruites par des lymphocytes T CD8+ (T8) auto-immuns, qui circulent cependant chez tous les individus.

Hypothèse : cette auto-immunité "bénigne" progresse vers le DT1 et ses phénotypes intermédiaires sous l’influence à la fois des T8 et des CB.

Objectif : établir un profil des T8 circulants et du stress des CB en utilisant des bio-banques/cohortes bien caractérisées et des modèles in vitro originaux, pour construire des modèles pronostiques et identifier des cibles thérapeutiques.

1. T8 auto-immuns. Nous combinerons un tri sur T8 uniques marqués par multimères HLA avec un séquençage ARN/TCR. Nos hypothèses additionnelles sont que le phénotype décrit comme naïf des T8 auto-immuns puisse cacher des états intermédiaires de différenciation ("stem-like" pathogène) ; et que les T8 HLA-B-restreints soient plus pathogènes que les T8 HLA-A-restreints, en raison de la surexpression préférentielle d’HLA-B induite sur les CB par les IFNs.

2. CB. Nous analyserons des marqueurs de stress des CB ex vivo. Des expériences de scRNAseq et CRISPR/Cas à l'échelle du génome sur des lignées de CB, mélanocytes et thyréocytes identifieront les gènes qui confèrent une vulnérabilité/résistance à la destruction in vitro par les T8, dans des maladies auto-immunes (DT1, vitiligo, thyroïdite) qui partagent des caractéristiques communes, dont une signature IFN.

3. Nouvelles cibles thérapeutiques. En utilisant les mêmes tests de cytotoxicité, nous validerons les gènes candidats et des inhibiteurs/activateurs pharmacologiques.

4. Modèles prédisant le déclin des CB. Nous combinerons des paramètres cliniques et les biomarqueurs T8/CB identifiés.

Ce projet offrira des outils pronostiques et thérapeutiques novateurs et une nouvelle vision intégrée du DT1 comme résultant d’une dérégulation immunitaire et d’une vulnérabilité tissulaire, transposable à d'autres maladies auto-immunes.