Analyse complète des facteurs de l'hôte et du virus impliqués dans la réplication et son lien avec l'assemblage du virus de la fièvre hémorragique de Crimée-Congo – HOVIRAC

Le virus de la fièvre hémorragique de Crimée-Congo (CCHFV) est un virus pathogène chez l’homme avec un taux de létalité de 30%. En raison de sa pathogénicité, ce virus est classifié comme pathogène de niveau 4. A ce jour, aucun vaccin ni traitement n’ont été développés. Ce virus est endémique en Asie, au Moyen-Orient, en Afrique, en Europe de l’Est. Une séroprévalence élevée chez les animaux sauvages et d'élevage et la détection de multiples souches du CCHFV chez des tiques en France suggère que le cycle enzootique du CCHFV s'est déjà établi dans certaines régions du sud-ouest de l'Europe y compris en France. Les premiers cas humains en Europe de l’Ouest ont été identifiés dans les années 2013 en Espagne avec 17 cas rapportés au total, un taux de mortalité de 40%, et dans 2 cas, une transmission interhumaine. Enfin l’infection par CCHFV a été placée par l’OMS dans la liste des maladies prioritaires.
CCHFV est un virus enveloppé, appartenant au genre Orthonairovirus. Le génome de CCHFV est composé de trois segments d’ARN négatifs. La réplication se place au niveau du cytosol et 6 protéines non structurales et 4 protéines structurales sont traduites, incluant la polymérase L et la nucléoprotéine NP. La protéine NP enveloppe les ARN génomiques et l'association de L forme les ribonucléoprotéines (RNP), qui vont ensuite être enveloppées par des membranes intracellulaires. A ce jour, peu de choses sont connues sur les facteurs cellulaires modulant cette étape clé du cycle viral.
Dans ce contexte, le projet HOVIRAC vise à mieux comprendre la réplication de CCHFV en déterminant d’une part, les sites de réplication et d’autres part, les facteurs cellulaires essentiels pour la réplication.
Le premier axe du projet permettra d’identifier le microenvironnement cellulaire où la réplication se produit par différentes approches de microscopie. Un deuxième axe du projet déterminera les facteurs enrichis au niveau des sites de réplication et important pour la réplication, par une approche de marquage de proximité couplé à de la purification d'affinité et de la spectrométrie de masse ou la détermination de l'intéractome des protéines virales NP ou L. Enfin un troisième axe s’intéressera aux facteurs permettant le transport de la ribonucléoprotéine virale des sites de réplication au site d’assemblage.
L’acquisition de ces connaissances sur la réplication de CCHFV permettra de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques et de mieux anticiper l’émergence de ce pathogène.