Améliorer la compréhension de l'incompatibilité HLA pour une prise en charge personnalisée en transplantation d'organe : du polymorphisme d'acide aminé (eplet) à l'épitope – EPIHLA2

Le système génique HLA (antigènes leucocytaires humains) est le plus polymorphique (>20000 protéines ou antigènes HLA, différant par au moins un acide aminé, réparties sur 11 gènes importants en transplantation et regroupées en 120 groupes sérologiques). Il est impliqué dans la présentation des peptides au lymphocyte T, acteur majeur de la réponse immunitaire. C’est le Complexe Majeur d’Histocompatibilité humain, responsable de la majorité des pertes d’organes greffés, via le rejet immunologique, surtout humoral. Le rejet médié par anticorps spécifiques du donneur (DSA) n’est en effet pas maitrisé par les traitements immunosuppresseurs actuels. Un DSA reconnait un épitope allogénique à la surface d’un ou plusieurs antigènes HLA, centré sur un éplet, polymorphisme du donneur absent du receveur. Le profil sérologique d’un patient est établi contre près de 200 antigènes HLA fréquents en test « single antigen luminex ». La compatibilité donneur/receveur pour la greffe est estimée « seulement » à l’échelle du groupe sérologique, sans considérer les variations subtiles des antigènes, réelles causes d’immunisation. Nous étudierons la diversité HLA pour définir éplets et épitopes, et les propriétés immunologiques de prototypes jugés représentatifs car cliniquement majeurs (groupe A2, et antigènes HLA-DQ) en combinant plusieurs approches : analyse algorithmique d’un très grand nombre de profils anticorps sériques (issus du projet PHRC national ACORGHLA, NCT03861962), modélisation moléculaire et superposition structurale de ces 200 antigènes, réactivité des sérums contre des cellules exprimant un seul allèle HLA ou un mutant généré à dessein, génération d’anticorps monoclonaux humains issus de patients porteurs de DSA. Nous développerons aussi des compétiteurs de petite taille (anticorps à domaine unique, ou « nanobody ») qui pourraient ultérieurement trouver une application en traitement/prévention du rejet humoral. Ce projet fait suite à l’ANR EPIHLA 2022-2025.