Décoder les processus de signalisation et d'activation de l'exocytose des facteurs de virulence des rhoptries chez Toxoplasma gondii – ToxoRISE

La capacité des parasites Apicomplexes (Plasmodium, Toxoplasma) à infecter leur hôte dépend de la sécrétion d’organelles appelées rhoptries, qui injectent leur contenu dans la cellule hôte. La façon dont ce contenu est libéré est une question fondamentale, car elle régit l'invasion des cellules hôtes et la dissémination de ces importants pathogènes eucaryotes. La sécrétion des rhoptries est un processus complexe, déclenché par le contact du parasite avec la cellule hôte. Nous avons identifié les acteurs moléculaires (complexe Nd/NdP) qui contrôlent la fusion entre la rhoptrie et la membrane plasmique du parasite (ou exocytose); et résolu la structure du ‘rhoptry secretion Apparatus’ (RSA). Cependant, la manière dont cette nouvelle machinerie est activée pour faciliter l'exocytose des rhoptries reste inconnue. Nous avons aussi identifié un autre complexe (CRMPs), qui coordonne le contact aux cellules hôtes avec la sécrétion des rhoptries, mais les mécanismes de signalisation utilisés n’ont pas encore été élucidés. Notre prochain défi est de décrypter les mécanismes moléculaires de signalisation et d’activation de la sécrétion des rhoptries.
En utilisant Toxoplasma comme modèle, nous visons à :
1- identifier les seconds messagers de l’interaction CRMP/cellule hôte
2- explorer l’hypothèse d’une activation Ca2+-dépendante du RSA
3- cartographier les protéines Nd/NdP au sein du RSA et obtenir la structure du RSA avec une résolution atomique
Ce projet réunit quatre équipes ayant des expertises complémentaires en parasitologie, génétique moléculaire, biochimie, pontage covalent couplé à la spectrométrie de masse et cryo-electron-tomographie. Il permettra de comprendre comment un parasite détecte la cellule hôte pour sécréter des facteurs de virulence, et offrira un modèle à haute résolution d'une nanomachinerie essentielle chez les Apicomplexa. Ces résultats offriront des bases à la conception de stratégies préventives et thérapeutiques contre d'importants pathogènes.