Role du Thromboxane A2 dans le dialogue entre macrophages et adipocytes thermogéniques lors de l'obésité – BATHROMAC

Les adipocytes thermogéniques (ADTs) bruns et beiges, localisés respectivement dans le tissu adipeux brun (BAT) et blanc (WAT), jouent un rôle central dans la thermogenèse adaptative en dissipant l’énergie sous forme de chaleur. Chez les rongeurs, la thermogenèse du BAT est essentielle à l’adaptation au froid et contribue à réduire l’obésité et les risques cardio-métaboliques en augmentant la dépense énergétique. Chez l’humain adulte, un BAT actif présent à des sites spécifiques est associé à un indice de masse corporelle plus faible et à une prévalence réduite du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires. De plus, Le tissu adipeux épicardique (TAE), dépôt adipeux du cœur humain, présente un phénotype beige. L’activation de ces ADTs représente ainsi une voie thérapeutique prometteuse contre l’obésité et ses complications. Toutefois, leur recrutement et leur fonctionnement sont altérés en cas d’obésité, limitant leur potentiel thérapeutique. Les mécanismes sous-jacents restent mal compris, ce qui rend nécessaire des recherches pour restaurer leur activité. Des études récentes montrent que la thermogenèse est régulée par un dialogue entre les ADTs et les macrophages présents dans le microenvironnement du BAT et du WAT via des facteurs sécrétés. L’obésité modifie ces populations macrophagiques, favorisant un état inflammatoire chronique et perturbant cette communication. Identifier ces facteurs sécrétés par les macrophages qui altèrent la fonction /formation des ADTs lors de l’obésité est donc un enjeu important. Parmi ces médiateurs potentiels figurent les eicosanoïdes, lipides bioactifs sécrétés par divers types cellulaires, dont les macrophages et les ADs. Ces molécules, reconnues comme régulateurs du métabolisme, peuvent moduler l’activation et le recrutement des ADTs, suggérant un rôle clé dans la communication macrophages-ADTs. Dans le projet BATHROMAC, nous émettons l’hypothèse que les modifications des populations macrophagiques dans le microenvironnement du BAT et du WAT lors de d’obésité modifient le profil de sécrétion des eicosanoïdes, réduisant le potentiel thermogénique des ADs. Pour tester cette hypothèse, nous avons criblé des lipides bioactifs pour leurs effets sur les ADTs. Nous avons identifié le thromboxane A2 (TXA2), un dérivé de l’acide arachidonique et de la prostaglandine H2 (PGH2), comme inhibiteur de leur formation et fonction. À l’inverse, la prostacycline (PGI2), un autre eicosanoïde issu de PGH2, favorise leur différenciation. De plus, les niveaux de TXA2 dans le BAT humain et murin sont inversement corrélés à l’expression de gènes thermogéniques. Nos données suggèrent que le TXA2 est produit par un sous-type de macrophages appelés LAMs (macrophages associés aux lipides), dont le nombre augmente fortement dans le WAT et le BAT obèses. Nous proposons donc un modèle dans lequel le TXA2, sécrété par les macrophages du BAT/WAT obèses, notamment les LAMs, agit de manière paracrine pour altérer le développement et la fonction des ADTs. BATHROMAC vise donc à déterminer si, et comment, la production de TXA2 par ces macrophages contribue à cette dysfonction. Nous allons 1) Étudier les effets du TXA2 dérivé des LAMs sur les ADTs in vitro et identifier les mécanismes impliqués ; 2) Évaluer le rôle du TXA2 produit par les macrophages dans la dysfonction des ADTs chez la souris obèse, via des modèles murins avec délétion globale ou spécifique de la thromboxane synthase (TXS), et tester les effets l’inhibition pharmacologique de TXS; et 3) Explorer l’association entre la voie TXA2/PGI2 et les marqueurs thermogéniques dans des biopsies de TAE et de BAT supra-claviculaire humains, ainsi que l’impact d’un traitement chronique par aspirine, inhibiteur connu de la production de TXA2, sur le profil thermogénique du TAE. BATHROMAC vise ainsi à améliorer notre compréhension de la régulation immunitaire des ADTs dans l’obésité, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies translationnelles et thérapeutiques.