Cibler EPAC1 pour traiter l'insuffisance cardiaque induite par le fer – TANGERINE

Le cœur est l'un des principaux organes touchés par l'accumulation excessive de fer, et les conditions de surcharge en fer se manifestent principalement par un dysfonctionnement et une insuffisance cardiaque (IC). La surcharge cardiaque en fer est également fréquente dans les troubles de l'homéostasie du fer comme l'hémochromatose. La ferroptose est un nouveau type de mort cellulaire dépendante du fer et causée par la peroxydation lipidique. La ferroptose est activée par une accumulation excessive de fer intracellulaire et représente un facteur majeur de mort des cardiomyocytes dans de nombreuses maladies cardiaques. Ces observations indiquent que la surcharge en fer et la ferroptose jouent un rôle crucial dans la mort des cardiomyocytes et le développement de l'IC. Cependant, les mécanismes impliqués dans la régulation du métabolisme du fer et la ferroptose dans le cardiomyocyte sont encore mal compris. Nos solides données préliminaires montrent que l’inactivation de la protéine de liaison à l'AMP cyclique EPAC1 chez la souris prévient de la surcharge en fer cardiaque et la peroxydation induites par l'anthracycline (Doxorubicine). Ces données suggèrent qu'EPAC1 régule le transport et le métabolisme du fer cardiaque et la ferroptose dans des conditions de stress. Ainsi, nos principales hypothèses de recherche sont : i) EPAC1 dérégule le métabolisme du fer et favorise la ferroptose lors d'une IC induite par un stress cardiaque ; ii) Le blocage de l'activité d'EPAC1 diminue la ferroptose cardiaque et le développement de l’IC associé à un excès de fer. Par conséquent, l'objectif général du présent projet est double : étudier les liens entre l'activation des voies de signalisation de l'AMPc, le métabolisme du fer et la ferroptose dans l'insuffisance cardiaque (WP1, WP2, WP4) et déterminer si le ciblage d'EPAC1 peut protéger de la surcharge en fer, de la ferroptose des cardiomyocytes et de l'IC dans des modèles murins de surcharge en fer (WP3).