Etude des sites de contacts entre organites dans la gestion des lipides dans l'adipocyte et l'hépatocyte : physiologie et implications dans les complications de l'obésité – MICADO

Contexte
L'obésité est un facteur de risque majeur des maladies cardiométaboliques, impliquant un dysfonctionnement des adipocytes. Chez les individus obèses, le tissu adipeux (TA) présente des altérations du stockage et de la libération des lipides, entraînant une rigidité métabolique et un dépôt ectopique des lipides. Ces perturbations contribuent à la maladie stéatosique hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD). Comprendre la gestion lipidique dans les adipocytes et les hépatocytes est donc essentiel. Les gouttelettes lipidiques (GL) sont des organites de stockage clés, interagissant avec d’autres compartiments cellulaires via les sites de contact membranaires (MCS) pour réguler l’homéostasie lipidique. Les contacts GL/réticulum endoplasmique (RE) facilitent le stockage lipidique, tandis que les contacts RE/mitochondries (MAMs) jouent un rôle central dans la signalisation hormonale et nutritionnelle. Les contacts mitochondries/GL sont de plus en plus reconnus pour leur implication dans le métabolisme lipidique.
Hypothèse
Malgré un intérêt croissant pour les MCS, leur rôle dans la gestion lipidique du foie et du TA, en conditions physiologiques et en contexte d’obésité, reste mal compris. Notre hypothèse est que l'organisation structurelle du RE des GL et des mitochondries est régulée par le statut nutritionnel et contrôle l’homéostasie lipidique. Nous proposons que les altérations des MCS dues à l'obésité contribuent à la dysfonction du TA et à la MASLD. Pour explorer ces mécanismes, nous modulerons les MCS dans le TA et le foie de souris obèses afin d’évaluer leur potentiel thérapeutique dans les troubles métaboliques.
Objectifs
1. Décrire le rôle des MCS dans la flexibilité métabolique.
2. Etudier les MCS dans le contexte de l’obésité.
3. Déterminer l’impact de la modulation des MCS sur la santé métabolique.
Défis majeurs
Pour atteindre ces objectifs, nous avons développé :
• Des méthodes de quantification et d’analyse des MCS (imagerie, isolement).
• Des approches pour caractériser les propriétés les organites dans différentes conditions.
• Test pour étudier la fonction des MCS dans la gestion des lipides
• Des outils pour moduler les MCS.
• Des modèles murins d’obésité pour analyser les conséquences de la manipulation des MCS.
Données préliminaires
Nos résultats montrent que l’organisation RE/GL/mitochondries est régulée par le statut nutritionnel dans les adipocytes. Dans le TA de souris obèses, ces contacts sont fortement altérés. Dans le foie stéatosique, les contacts mitochondries/GL sont positivement corrélés avec la charge lipidique. Dans les adipocytes 3T3-L1, la suppression de PTPIP51—une protéine impliquée dans les contacts mitochondries/RE/GL—perturbe l’organisation RE/GL/mitochondries et altère le stockage lipidique, la lipolyse et la sensibilité à l’insuline. Chez la souris, la suppression spécifique de PTPIP51 dans les adipocytes désorganise également les sites de contacts.
Consortium
Notre consortium multidisciplinaire regroupe quatre équipes complémentaires :
• P1 : Physiologiste spécialisé dans les dysfonctions du TA
• P2 : Expert des MAMs et de leur rôle dans la MASLD, spécialiste de la flexibilité métabolique.
• P3 : Biologiste cellulaire spécialiste des GL, ayant développé des approches innovantes pour étudier les MCS.
• P4 : Biophysicien expert des relations structure-fonction des lipides et des propriétés biophysiques des MCS, disposant d’outils uniques pour leur analyse.
Originalité et importance
Nos données préliminaires révèlent des altérations majeures des MCS dans le contexte de l’obésité. Le projet MICADO vise à déterminer si ces modifications des MCS contribuent aux complications métaboliques de l’obésité. En intégrant des techniques de pointes, imagerie super-résolution, caractérisation des organites, analyse des flux métaboliques, notre étude établira les liens mécanistiques entre les altérations des MCS et les conséquences métaboliques.