Rôle des sites de contact membranaire médiés par VAPA dans la production de surfactant pulmonaire – VAPA-SURF

Les sites de contact membranaire (MCS) sont essentiels pour le transport lipidique non vésiculaire entre organelles. Les protéines VAPA et VAPB, qui résident dans le réticulum endoplasmique, participent à ces processus en servant de récepteurs pour de nombreuses protéines contenant un motif FFAT. Nous souhaitons étudier comment VAPA intervient dans la formation des corps lamellaires (LB), organelles faites d’un empilement dense de membranes, pour la production de surfactant pulmonaire.
Nos résultats récents indiquent qu'en plus du domaine MSP N-ter de VAPA, qui interagit avec les FFATs, les régions en aval sont aussi essentielles à la plasticité et l'efficacité du pontage membranaire au MCS. Ces régions, où la divergence de séquence entre VAPA et B est la plus marquée, pourraient conférer une spécificité fonctionnelle à chaque paralogue. Bien que des variants génétiques de VAPB provoquent une forme spécifique de sclérose latérale amyotrophique, VAPA n'a pas encore été associé à une maladie humaine.
Nos données préliminaires révèlent qu'un patient porteur d'un variant homozygote non-sens dans VAPA présente un trouble multisystémique grave avec une maladie pulmonaire interstitielle. Cette mutation entraine une troncation N-terminale supprimant plus de la moitié du domaine MSP, limitant ainsi la liaison aux FFATs. Le phénotype pulmonaire du patient, évoquant une déficience en surfactant, souligne le rôle potentiel de VAPA dans ce processus.
Sur la base de ce cas clinique, ce projet vise à élucider le rôle de VAPA et de ses partenaires dans biogenèse des LBs et la production de surfactant dans les cellules alvéolaires. Les différences fonctionnelles entre VAPA et VAPB au niveau moléculaire et cellulaire seront également examinées. Ce projet fournira ainsi des informations fondamentales sur le transport intracellulaire des lipides, et offrira des pistes potentielles pour développer des stratégies thérapeutiques contre les maladies liées à une déficience en surfactant.