Régulation de l'homéostasie cellulaire du cholestérol : rôle des sites de contact membranaire dans l'équilibre de sa synthèse, son transport et son stockage – CHOLMAM

Le cholestérol (CHOL) est un lipide essentiel à la structure et aux fonctions cellulaires, notamment pour le maintien de l'intégrité et de la fluidité des membranes. Cependant, un excès de CHOL est nocif et contribue à des maladies métaboliques et liées au vieillissement, y compris la maladie d'Alzheimer (MA). Pour maintenir l’homéostasie du CHOL, les cellules régulent strictement sa synthèse, son absorption, son transport et son stockage. Si le foie et le cerveau sont des organes clés de la production de CHOL, la régulation cellulaire de son homéostasie, en particulier dans le cerveau, reste mal comprise. Les sites de contact inter-organites (CS) sont de plus en plus reconnus comme des voies essentielles pour le transport des lipides, servant de plateformes aux protéines de transport du CHOL et aux enzymes métaboliques. Toutefois, la manière dont le CHOL circule à travers ces sites et s’intègre au métabolisme cellulaire reste mal comprise. La dérégulation du CHOL est un facteur clé de la MA, influençant le traitement de la protéine précurseur amyloïde, la formation des plaques Aß et la pathologie de la protéine tau. L’allèle ApoE4, principal facteur de risque génétique de des formes sporadiques de MA, perturbe le transport et l’élimination du CHOL, entraînant son accumulation et la formation de gouttelettes lipidiques (LD) dans les cellules cérébrales. En dehors du cerveau, le dysfonctionnement hépatique associé à ApoE4 pourrait aggraver le stress métabolique et l’inflammation, accélérant ainsi la neurodégénérescence. Des études récentes mettent en avant le rôle des membranes mitochondrie-Réticulum endoplasmique (RE) associées (MAM) comme sites clés du transport et du métabolisme des lipides. Nos travaux ont identifié les MAM comme des sites critiques de la biogenèse des LD, formant un site de contact tripartite MAM-LD CS, établissant ainsi un lien direct entre le transport et le stockage des lipides. La perturbation de ces sites pourrait favoriser l’accumulation du CHOL, la formation de LD et la dysfonction mitochondriale, contribuant ainsi à la progression de la MA. Nous formulons l’hypothèse que les MAM-LD CS agissent comme des centres métaboliques régulant la synthèse, le transport, le stockage et l’efflux du CHOL. Nous suggérons qu’ils coopèrent avec les CS entre le RE et la membrane plasmique pour maintenir l’homéostasie cellulaire du CHOL grâce à l’action coordonnée de protéines de transport des lipides et d’enzymes métaboliques spécifiques. De plus, la dérégulation du CHOL induite par ApoE4 dans les cellules hépatiques et cérébrales pourrait impliquer une altération des MAM-LD CS, entraînant une accumulation de CHOL et la formation anormale de LD, contribuant ainsi aux premiers stades de la pathologie Alzheimer. En utilisant des hépatocytes, des astrocytes et des neurones dérivés de cellules souches humaines induites à la pluripotence (hiPSC), y compris des modèles de MA liés à ApoE4, notre projet vise à caractériser le transport et le stockage du CHOL aux CS MAM-LD et RE-membrane plasmique. Nous identifierons les composants moléculaires clés impliqués dans la détection et le transport du CHOL et explorerons comment sa dérégulation aux MAM-LD CS contribue à la pathologie dans les hépatocytes et les astrocytes exprimant ApoE4, afin d’évaluer son impact sur la fonction neuronale. Grâce à une combinaison d’imagerie haute résolution, de suivi des lipides, d’analyses biochimiques, d’édition génétique par CRISPR et de modèles basés sur des hiPSCs, notre étude fera progresser la compréhension du métabolisme du CHOL aux CS. Ces connaissances pourraient ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les troubles métaboliques liés au CHOL, telle que la maladie d'Alzheimer.