L'activité périodique de la voie de signalisation Nétrine-1 pendant le cycle cellulaire contrôle les propriétés des cellules souches – PerioNet

L'intégration de multiples signaux détermine l'émergence et les propriétés des cellules souches pluripotentes (CSP) au cours du développement des mammifères. Comprendre l'équilibre entre auto-renouvellement et différenciation est crucial pour la biologie du développement et de la reproduction, mais aussi pour la médecine régénérative. L'un des aspects les plus intrigants de la biologie des CSP est leur capacité à répondre de manière hétérogène aux signaux exogènes. Parmi d'autres processus, le cycle cellulaire contribue à ces variations de réponse entre cellules. Plus précisément, il a été montré que les CSP répondent plus efficacement à la différenciation lorsque les signaux instructifs sont reçus pendant la phase G1. Cependant, les déterminants moléculaires, et en particulier les voies de signalisation, qui contrôlent les programmes génétiques régulés par le cycle cellulaire, ainsi que leur impact sur les propriétés des CSP, sont encore largement méconnus.
Partenaire#1 (P1) a démontré que le ligand Nétrine-1 et ses récepteurs Neo1 et Unc5b favorisent la pluripotence naïve. La Nétrine-1 est une protéine sécrétée de type laminine aux fonctions pléiotropes dans le développement et le cancer. Le consortium, composé d’experts en Nétrine-1/cellules souches (P1), cycle cellulaire (P2) et trafic des protéines (P3), a révélé de façon inattendue que l'activité de signalisation Nétrine-1 est périodique dans les CSP. L'expression de Nétrine-1, Neo1 et Unc5b (NNU) est étroitement couplée et spécifiquement diminuée en G1. Ainsi, l'hypothèse principale de PERIONET est que la périodicité de l'activité de NNU contrôle les propriétés des CSP au cours du cycle cellulaire. En utilisant des CSP de rongeurs et humaines, PERIONET va (i) disséquer les mécanismes moléculaires déclenchant la régulation périodique de NNU (Aim#1), (ii) étudier la fonction de cette périodicité sur les propriétés des CSP (Aim#2-3), et identifier les cascades moléculaires et les effecteurs de NNU (Aim#4).