La Thérapie Matricielle pour Protéger et Régénérer le Cerveau des Lésions induites par les Tauopathies – MaTTAU

Il est bien établi que la matrice extracellulaire (MEC) et les héparanes sulfates (HS) sont des régulateurs clés du microenvironnement cellulaire cérébral. Dans le projet MaTTau, nous proposons une nouvelle stratégie fondée sur nos études préliminaires montrant qu’OTR4132, mimétique des HS, est capable de protéger le cerveau contre les accidents vasculaires cérébraux (AVC) et la neurodégénérescence entraînant une rupture de la barrière hémato-encéphalique (BHE), qui induit également une tauopathie de type enchevêtrement neurofibrillaire telle qu'observée chez les patients Alzheimer. En effet, les "tauopathies" sont des troubles neurodégénératifs hétérogènes caractérisés par un dépôt anormal de la protéine tau associée aux microtubules (MAPT) dans les neurones mais aussi dans les oligodendrocytes, les astrocytes et l'espace extracellulaire, avec des symptômes de démence et de parkinsonisme. Des données récentes montrent que le rétablissement de l'homéostasie de la MEC, des HS et du microenvironnement, ont des conséquences radicales sur le ralentissement de la progression de la maladie, l'amélioration et la vitesse de récupération cérébrale. L'OTR4132, présentant une activité neurotrophique avec croissance des neurites et bloquant les manifestations de la pathologie tau in vitro de manière dose-dépendante, apporterait une nouvelle stratégie pour reconstruire le microenvironnement cellulaire dans le cerveau en neurodégénérescence, testée chez la souris rTg4510, modèle de la pathologie tau. Ceci sera possible en reconstruisant l'échafaudage ECM et en promouvant l'homéostasie avec OTR4132, qui restaurera l'ECM glycanique, la BHE et protègera les cellules du cerveau.
De plus, en évaluant la régulation du processus inflammatoire associé au devenir de la protéine tau anormale et en étudiant les interactions protéiques de l'OTR4132, nous mettrons en évidence les mécanismes impliqués dans ces processus.