Mécanismes de résistance aux antibiotiques de classe beta-lactams et aminoglycosides chez les espèces de Nocardia – NORESIST

Les Nocardioses sont des infections aux bactéries du genre Nocardia. Les Nocardia sont opportunistes et infectent des patients immunodéprimés ou ayant des pathologies sous-jacentes et sont considérées comme des pathogènes émergents. Les foyers d’infections sont notamment les poumons ainsi que le cerveau ou la peau. Les nocardioses les plus sévères sont traitées par une association de plusieurs antibiotiques administrés pendant une longue période. La prise en charge clinique des formes de nocardioses les plus graves (cérébrales ou systémiques) est souvent ponctuée d’échecs thérapeutiques et associée à un mauvais pronostic de survie des patients. La difficulté du traitement des nocardioses corrèle avec les différences de sensibilité aux antibiotiques d’une souche de Nocardia à l’autre. La résistance aux antibiotiques des Nocardia est toutefois peu étudiée. Dans ce contexte, ce projet de recherche visera à définir la sensibilité aux antibiotiques des souches de Nocardia les plus fréquemment rencontrées en clinique. Dans un premier temps, grâce aux séquençages du génome des souches cliniques de Nocardia, nous identifierons la présence des gènes connus pour conférer la résistance aux antibiotiques. Un focus particulier portera sur l’identification des bêta-lactamases et des N-acétyltransférases conférant respectivement la résistance aux bêta-lactamines et aux aminoglycosides. Des tests enzymatiques confirmeront l’activité des protéines purifiées à modifier les antibiotiques. Le profil d’expression des gènes correspondants sera évalué dans les souches cliniques isolées de patients et le profil de sensibilité aux antibiotiques de ces souches complémenteront nos données de génomiques et biochimiques. Enfin les structures aux rayons-X des bêta-lactamases et des N-acétyltransférases impliquées dans la résistance aux antibiotiques seront résolues en présence de leurs substrats et de leur inhibiteurs (pour les bêta-lactamases). Ce projet apportera des connaissances fondamentales sur la résistance aux antibiotiques des bactéries du genre Nocardia et pourrait avoir un impact direct à court terme sur le traitement des Nocardioses en orientant notamment les cliniciens sur le bon choix de l’antibiothérapie à adopter en fonction de la souche clinique rencontrée.