Rôle de la O-GlcNAcylation dans la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) mitochondriales et dans les fonctions des macrophages – GLY-MACROS

Les ROS mitochondriaux sont nécessaires à la production de cytokines pro-inflammatoires et à l’activité bactéricide des macrophages. La O-GlcNAcylation est une modification post-traductionnelle qui régule l'activité des protéines cytosoliques, nucléaires et mitochondriales. Deux enzymes contrôlent le niveau de GlcNAc sur les protéines : l'OGT ajoute le GlcNAc sur les protéines, tandis que l'OGA le supprime. Nous avons précédemment montré que la O-GlcNAcylation régule les processus inflammatoires dans les macrophages. De plus, nous avons récemment découvert qu'une isoforme de l'OGA (S-OGA) est spécifiquement adressée à la mitochondrie, où elle régule la O-GlcNAcylation et la production de ROS.
Notre objectif principal sera de déterminer les mécanismes moléculaires par lesquels la O-GlcNAcylation régule la production mitochondriale de ROS et les fonctions des macrophages.
Ce travail s'appuiera sur l'expertise complémentaire de 3 équipes (O-GlcNAcylation, Biologie des phagocytes, Synthèse chimique) et sur l'utilisation d'outils innovants développés par ces laboratoires (Biosenseur BRET O-GlcNAc-Mito, inhibiteur OGA adressé à la mitochondrie, lentivirus S-OGA, etc.).
Dans ce projet, nous déterminerons dans les macrophages humains et de souris, le rôle de la O-GlcNAcylation mitochondriale sur la production de ROS, la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et la clairance bactérienne.
En utilisant des approches protéomiques, nous identifierons les partenaires et/ou cibles de S-OGA, et évaluerons leur rôle dans les fonctions mitochondriales. Enfin, nous développerons de nouveaux inhibiteurs OGA/OGT ciblant les mitochondries et évaluerons l'effet de ces molécules sur les fonctions des macrophages.
Ce travail permettra d’élucider les mécanismes contrôlant les fonctions mitochondriales des macrophages et pourrait ouvrir la voie au développement de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement des maladies associées au stress oxydant et/ou à l'inflammation.