Exploration approfondie de la voie métabolique des 5,6-epoxycholestanols – DASYNT3

Le cholestérol est un lipide indispensable à la vie qui intervient non seulement dans la structuration des membranes, mais qui sert de précurseur à la biosynthèse des hormones stéroïdiennes, des acides biliaires et des oxystérols. Ces derniers sont des produits d'oxydation du cholestérol qui représentent une famille grandissante de métabolites. Récemment, nous avons découvert une nouvelle branche métabolique dans la voie du cholestérol, qui est celle des 5,6-epoxycholestanols (5,6-EC). En effet nous avons montré que l'isomère alpha des 5,6-EC peut être conjugué par voie enzyme avec des amines biogènes telles que l'histamine et la spermidine, créant respectivement les dendrogénines A et B (DDA et DDB). Ces composés s'avèrent être des inducteurs extrêmement puissants de la différenciation cellulaire. Dans le cadre du projet DASYNT2, nous avons identifié et caractérisé la structure de l'enzyme responsable de la production de dendrogénine A, mis en évidence d'autres produits de conjugaison bioactifs, et confirmé leur existence en tant que métabolites chez les mammifères. Le projet DASYNT3 vise à poursuivre l'exploration de cette voie métabolique en : 1) caractérisant les enzymes impliquées dans la biosynthèse des sous-groupes de dendrogénines identifiés (DDA à DDC), 2) continuant à identifier de nouveaux conjugués et déterminant leur présence dans le métabolisme des mammifères, 3 ) définissant leurs propriétés biologiques, et 4) élucidant leur mécanisme d'action au niveau moléculaire. À l’issue de ce projet, nous serons en mesure de présenter à la communauté scientifique un aperçu complet de cette voie métabolique. Ceci permettra l’ouvertures de nouvelles pistes de recherche et fournira de nouveaux outils pour mettre en évidence d’éventuelles nouvelles dérégulations métaboliques impliqués dans l’apparition de maladies dégénératives et le processus de vieillissement.