Structure/function des assemblages de TDP-43 à l’état normal et pathologique – SUFATOP

TDP-43 est une protéine nucléaire, retrouvée sous forme d’inclusions cytoplasmiques dans les neurones des patients atteints par deux maladies neurodégénératives (SLA ou DLFT) qui n’ont à ce jour aucun traitement curatif efficace. Nous avons récemment démontré que les domaines RRM12 de TDP-43 se lient à leurs cibles ARN de manière coopérative impliquant des interactions intermoléculaires impliquant les domaines RRM. Cette liaison coopérative de TDP-43 à l'ARNm est essentielle pour maintenir la solubilité de TDP-43 dans le noyau et sa miscibilité dans les granules de stress cytoplasmiques. Plus récemment, nous avons montré que l'état de phosphorylation de TDP-43 contrôle sa localisation cellulaire. Il est à noter que les structures 3D disponibles pour la protéine TDP-43 correspondent seulement à des domaines isolés et que les interactions entre ces différents domaines restent inconnues. TDP-43 ciblent de longues répétitions d'ARN riches en GU qui peuvent former des tétramères/pentamères induisant probablement des contraintes structurales sur la cible ARN. L'objectif global de ce projet est de documenter la relation structure/fonction des auto-assemblages de TDP-43. Ces assemblages sont des cibles reconnues dans la SLA et la FTLD. Les résultats de ce projet permettront de déchiffrer comment des mutations pathologiques et des modifications post-traductionnelles peuvent mener aux pathologies associées à TDP-43. Pour atteindre ces objectifs, nous adopterons une stratégie intégrative en utilisant des analyses structurales, computationnelles et biochimiques combinées à des approches fonctionnelles dans des modèles cellulaires et chez l’animal. La disponibilité de données fonctionnelles et structurales sur les auto-assemblages de TDP-43 ouvrira la voie à l'élucidation du mécanisme de la protéinopathie de TDP-43 et à la conception de petites molécules interférant avec l'agrégation de cette protéine.