Conception et synthèse de systèmes multivalents pour le ciblage de formes multimériques de méthyltransférases d’ADN – MUSTARD

La méthylation de l’ADN catalysée par les méthyltransférases d’ADN (DNMT) contrôle, de manière réversible, l’expression des gènes. Il a été démontré que les DNMT humaines, i.e. DNMT1, DNMT3A et DNMT3B, sont des cibles thérapeutiques dans diverses pathologies. Néanmoins, seuls deux inhibiteurs de DNMT (DNMTi) sont actuellement utilisés. Ces composés nucléosidiques ont une utilisation très limitée en raison de leur instabilité chimique et de leurs effets secondaires dus à leur incorporation dans l’ADN. De nombreuses stratégies ont été mises en œuvre pour découvrir de nouveaux inhibiteurs non nucléosidiques. Cependant, à ce jour, aucun candidat médicament n’a pu être identifié. Par ailleurs, il n’existe aucun inhibiteur sélectif de la DNMT3A, dont le rôle capital a été montré dans les maladies neurodégénératives et l’inflammation. Ainsi, il semble crucial d’appliquer une stratégie innovante pour l’identification d’un nouveau mode de ciblage des DNMT.
Le projet MUSTARD propose de concevoir et synthétiser des systèmes multivalents pour le ciblage des DNMT à partir de DNMTi non nucléosidiques. Sachant que 1) il existe des DNMTi actifs à l’échelle micromolaire, 2) la DNMT3A cristallise sous forme d’hétérotétramère et 3) plusieurs entités de ce complexe se positionnent le long du brin d’ADN, la stratégie du ciblage multivalent est totalement appropriée au ciblage de la DNMT3A.
Pour ce faire, notre consortium multidisciplinaire rassemble des expertises en synthèse de DNMTi non nucléosidiques, synthèse de systèmes multivalents et évaluation de modulateurs de la méthylation de l’ADN in vitro et dans les cellules.
Les résultats attendus sont l’identification d’inhibiteurs multivalents de DNMT présentant une augmentation significative de l’efficacité et une sélectivité vis-à-vis de la DNMT3A. À long terme l’identification de tels composés servira de base pour l’identification de nouveaux candidats médicaments ciblant la méthylation de l’ADN dans divers contextes pathologiques.