Développement de Peptides cycliques, “stapled peptides”, inhibant sélectivement l’interaction LIMKs/Cofiline : une nouvelle approche thérapeutique ciblant le remaniement du cytosquelette – PeLiCo

Le remaniement du cytosquelette est un processus dynamique régulant la plupart des phénomènes physiologiques et pathologiques. De nombreuses molécules ciblent la dynamique des microtubules, mais elles sont souvent associées à des effets secondaires ou des résistances. Dans ce projet, nous voulons cibler la dynamique des filaments d’actine, qui régule la forme, la mobilité et la division des cellules. Actuellement, la plupart des molécules interférant avec la dynamique des filaments d’actine ciblent les petites protéine RhoGTPases, tout en amont de cette voie ou leurs kinases cibles directes. Peu de ces molécules ont été approuvées. Nous voulons cibler la cofiline, un facteur de dépolymérisation de l’actine, qui est tout à fait en aval de la voie. Les LIM kinases sont les principaux régulateurs de la cofiline : elles la phosphorylent ce qui l’inhibe. De nombreuses petites molécules inhibant l’activité kinase des LIMKs ont été synthétisées, aucune n’a franchi le cap des essais cliniques. En effet, développer des inhibiteurs spécifiques d’une kinase cible sans en affecter d’autres homologues est extrêmement délicat. De plus, ces inhibiteurs agissent aussi sur d’autres substrats de la cible visée. C’est pourquoi, nous proposons une approche totalement différente basée sur un nouveau paradigme : l’inhibition d’une interaction protéine-protéine, i.e. LIMKs/cofiline, dans le but de développer des inhibiteurs extrêmement sélectifs et spécifiques. Cette approche est justifiée par l’interaction atypique LIMKs/cofiline, qui est basée uniquement sur la liaison d’une hélice alpha de la cofiline avec un sillon des LIMKs. Nous voulons rompre cette interaction grâce à des peptides cycliques « stapled peptides » : peptides courts adoptant une conformation en hélice alpha et possédant des propriétés pharmacologiques favorables. Notre projet pourra apporter une forte contribution dans le domaine de la chimie biologique avec des applications thérapeutiques directes.