Conjugués or-neurotensine : de nouvelles entrées vers une chimiothérapie personnalisée contre les cancers en stade avancés – GoldeNTS

Les conjugués seront synthétisés à partir d'une plateforme basée sur les complexes biscyclométallé d'or(III) incorporant un ligand NHC rapportés dans la littérature pour être particulièrement stables et actifs mais peu sélectifs.

Les conjugués incorporeront un espaceur stable ou autoimmolable afin d'étudier l'impact du relargage du vecteur peptidique sur l'activité anticancéreuse.

En dernière étape, le vecteur peptidique neurotensine sera gréffé au squelette d'or(III). Les conjugués seront puridiés par HPLC sur phase inverse.

Une foix les conjugués obtenus, nous étuderons leur interaction avec le récepteur à la neurotensine en utilisant des modèle cellulaires développés par ma collègue Patricia Forgez (Université Paris-Cité) en comparaison avec le complexe modèle non-conjugué.

Nous étudierons ensuite l'activité anticancéreuse des conjugués sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et non-cancéreuses humaines toujours en comparaison avec le contrôle non conjugué.

Le/les conjugué(s) le/les plus actif(s) et le complexe non-conjugués seront ensuite testés in vivo sur des tumeurs humaine xénogréffée chez la souris en comparaison avec le traitement standard actuel.

Enfin, nous explorerons les mécanismes d'action des conjugués en comparaison avec le complexe modèle non conjugué pour explorer si l'ajout du vecteur à modifier le mécanisme d'action du complexe initial.

Nous avons aussi synthétisés une famille de complexes dimérique basé sur des motifs particulièrement actif à l'état monomérique et testé leurs propriété anticancéreuses sur différentes lignées cancéreuses et non-cancéreuses humaines.

A ce jour, nous avons obtenu les conjugués liés par un espaceur auto-immolable et un espaceur stable.

Par ailleurs, nous avons pu démontrer que les complexes dimériques issus de squelettes particulièrement actifs à l'état monomérique présentaient une activité réduite.. Nous avons pu déterminer que la présence de deux charges cationique déstabilisait l'édifice par répulsion électrostatique qui peut être limitée en allongeant l'espaceur entre les deux centre métalliques.

A ce stade, nous allons commencer les tests biologiques en commençant pas les tests d'interaction avec le recepteurs à le neurotensine, puis les tests de cytotoxicité sur lignées cellulaire cancéreuses et non cancéreuses, puis les tests in vivo, et enfin nous explorerons le mécanisme d'action des conjugués.

La principale cause d'échec des candidats médicaments est le manque d'effet thérapeutique par rapport à la toxicité générale. Il convient donc de développer des nouveaux traitements plus efficaces pour dépasser les résistances aux traitements actuels et plus sélectifs pour limiter les effets secondaires. L’objectif du projet GondeNTS est d'apporter des améliorations dans ce domaine en conjuguant des complexes d'or(III) porteurs de ligands biphenyl (C^C) et diphosphine (P^P), dont les propriétés anticancéreuses ont été démontrées in vitro et in vivo, à un vecteur biologique de type peptide (neurotensine). Notre effort synthétique se portera sur l'introduction d'un espaceur clivable peptidique ou à base de métaux entre le vecteur biologique et le complexe d'or(III). Cela permettra le relargage du principe actif une fois le que le vecteur l'aura délivré sélectivement vers les cellules tumorales.