Molécules bioinspirées pour lutter contre les coronavirus – CoroNat2

La pandémie de COVID-19, causée par le SARS-CoV-2, a rappelé l’urgence d'identifier des composés antiviraux contre les coronavirus humains (HCoV). Le projet multidisciplinaire CoroNat2 implique 4 équipes complémentaires possédant chacune un savoir-faire technique préexistant en virologie, phytochimie, chimie et protéomique. Un travail préliminaire a permis d’identifier deux composés naturels isolés de plantes et un analogue synthétique, tous actifs contre les coronavirus SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV et HCoV-229E. Le principal objectif sera d’élucider le mécanisme d’action de ces trois molécules ayant des caractéristiques structurales communes et disposant d’une activité pan-coronavirus. Des résultats préliminaires suggèrent que ces composés ciblent l’étape de réplication du SARS-CoV-2. Une attention sera donc d’abord portée sur la recherche de leurs cibles biologiques. Une approche pluridisciplinaire (virus résistants, identification de mutations, profilage protéomique et/ou transcriptomique différentiel, synthèse d’outils chemoprotéomiques, approche « Activity-Based Protein Profiling » ABPP et implémentation sur des cellules infectées et analyse protéomique) sera mise en œuvre. En parallèle, la stabilité de ces trois molécules sera évaluée en solution et en milieu cellulaire. Après évaluation de leurs propriétés pharmacocinétiques dans un modèle souris, les 3 candidats-médicaments seront ensuite examinés dans deux modèles précliniques (cellules épithéliales primaires des voies respiratoires humaines et souris humanisées) infectés par le SARS-CoV-2. Si ces composés s’avèrent actifs in vivo, leur toxicité sera évaluée chez la souris. Notre ambition est de décrypter le mécanisme d’action de candidats-médicaments ciblant la réplication des coronavirus, d’acquérir des connaissances fondamentales sur l’étape de réplication des HCoVs, et de proposer de nouvelles pistes de traitement contre les HCoVs.