Première analyse intégrative multi-omique du rejet humoral chronique d'allogreffe rénale – IMoKiT

Les mécanismes liés à la survie à long terme du greffon rénal sont encore peu compris au-delà de l'impact des incompatibilités HLA entre donneur et receveur. Cependant, ces incompatibilités HLA n'expliquent pas à elles seules le rejet chronique des allogreffes rénales et des analyses génomiques récentes ont souligné l'importance globale des facteurs non-HLA. Limiter les pertes chroniques de greffon est d'autant plus essentiel que le nombre de patients en liste d'attente n'a cessé d'augmenter pour un nombre stable de greffons disponibles au cours des dernières décennies. Les causes de perte de greffon sont complexes et le rejet chronique médié par les anticorps (cABMR) est considéré comme la principale cause de perte tardive de greffe rénale. Les facteurs moléculaires déclenchant le cABMR sont en grande partie inconnus et les options de traitement restent limitées, ce qui appelle à des recherches plus approfondies.
Ici, nous proposons de mettre en œuvre la première étude de génomique fonctionnelle du cABMR en intégrant des données génomiques, transcriptomiques et épigénomiques sur une large cohorte homogène de patients transplantés rénaux (n = 167 échantillons de PBMC). Notre projet de multi-omique intégrative en transplantation rénale (Integrative Multi-omics in Kidney Transplantation, IMoKiT) s'appuiera sur le récent essor des technologies de séquençage, du calcul haute performance et des pipelines bioinformatiques modernes pour générer plusieurs couches d'annotations fonctionnelles. L’objectif de notre projet est de fournir une cartographie moléculaire complète des signatures sanguines du cABMR afin d'identifier les facteurs et réseaux moléculaires clés intervenant dans la physiopathologie des événements de rejet chronique humoral de l’allogreffe rénale. Ces molécules pourraient représenter de nouvelles cibles thérapeutiques et des biomarqueurs potentiels peu invasifs.
À l'aide de méthodes d'apprentissage automatique, nous intégrerons progressivement des biomarqueurs et des caractéristiques cliniques pertinents pour construire un score diagnostic composite pour le cABMR. Nous construirons également un score prédictif composite pour évaluer le risque de cABMR à partir d'échantillons sanguins à 1 an post-transplantation afin de limiter les procédures invasives et risquées de biopsie chez les patients à faible risque de cABMR.
Les facteurs moléculaires (ex. gène, miRNA, site de méthylation de l’ADN) mis en évidence seront validés dans des échantillons indépendants de PBMC (n = 130) et nous étudierons les possibles rôles mécanistiques de facteurs centraux pour le cABMR dans des modèles in vitro. Nous nous assurerons que les cibles validées au niveau sanguin sont représentatives des infiltrats immunitaires notamment au niveau des lésions ayant lieu au sein du tissu d’allogreffe rénale, et nous étudierons spécifiquement les interactions cellule immune-cellule rénale dans les biopsies.
Notre projet innovant IMoKiT est donc un projet interdisciplinaire à la croisée entre bioinformatique, statistiques, biologie et clinique, qui permettra d’améliorer notre compréhension de la physiopathologie du cABMR et offre un potentiel translationnel pour des applications en médecine personnalisée.